生物素依赖性羧化酶及相关疾病：比较机制与治疗进展

《Molecular Genetics and Metabolism》：Biotin-dependent carboxylases and related disorders: Comparative mechanisms and therapeutic advances

　　

摘要

生物素依赖性羧化酶（BDCs），包括丙酮酸羧化酶（PC）、丙酰辅酶A羧化酶（PCC）、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶（MCC）以及乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的ACC1/ACC2亚型，是中间代谢的核心酶类。多种BDC的遗传性缺乏症，连同生物素利用障碍（如全羧化酶合酶缺乏症和生物素酶缺乏症）等，构成了一组异质性的代谢障碍，但不同酶所对应的人类疾病证据强度差异显著。本综述比较了这些酶的结构域架构和共享的双位点催化机制，包括携带生物素的摆臂。随后对比了原发性羧化酶缺乏症与生物素利用障碍的临床表型和分子机制。文章概述了诊断方法和当前管理策略，并对新兴的疾病修饰疗法进行了批判性评估，以甲基丙二酸血症作为研究最为广泛的转化模型，涵盖基因治疗、mRNA替代疗法、酶替代疗法、小分子候选药物以及回补策略。我们得出结论：共享的催化原理并不意味着共享的疾病生物学特征，治疗策略必须与各疾病的代谢背景相匹配。

引言

生物素依赖性羧化酶（BDCs）催化ATP依赖的羧化反应，在中间代谢中占据不同的位置。在人体中，主要的BDC活性由丙酮酸羧化酶（PC）、丙酰辅酶A羧化酶（PCC）、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶（MCC）以及乙酰辅酶A羧化酶（ACC）介导，后者包含功能不同的ACC1和ACC2亚型。尽管在底物特异性、亚细胞定位、寡聚体结构和代谢功能方面存在差异，这些酶共享保守的生物素依赖性催化原理，即羧基活化通过移动的生物素携带结构域与转移过程偶联[1]。其产物支撑糖异生、三羧酸循环回补、氨基酸分解代谢和脂质代谢，将BDC活性与细胞能量稳态和生物合成代谢联系起来。

影响这些酶中多种酶的致病性变异导致了一组异质性的遗传性代谢障碍[2]，但不同BDC的人类证据强度和相应的临床后果差异显著。PC和PCC缺乏症通常与严重的中间代谢紊乱相关，而MCC缺乏症外显率变异明显，许多个体保持无症状。相比之下，人类ACC缺乏症极为罕见，尤其是ACC2，其临床疾病谱尚未完全明确。在这些疾病中，发病年龄和临床严重程度并非严格呈反比关系。表型可能受残余酶功能、代谢背景、代偿途径和分解代谢应激的影响，尽管这些因素的相对重要性因疾病而异[3]，[12]，[25]，[29]。全羧化酶合酶（HCS）缺乏症和生物素酶缺乏症在机制上与原发性羧化酶缺陷不同，因此在本文中单独作为生物素利用障碍进行讨论，它们继发性地损害多种生物素依赖性羧化酶。

结构生物学、分子遗传学和代谢医学的显著进展已经阐明了BDC功能和疾病发病机制的许多方面。然而，重要的转化差距仍然存在。相似的催化原理并不一定产生相似的疾病机制或治疗机会，因为酶丧失的后果取决于组织分布、代谢网络位置、代偿途径的可用性以及恢复相关器官中酶功能的可行性。本文并未提供又一份按疾病逐一列举的临床表现目录，而是比较了PC、PCC、MCC和ACC的结构和代谢特征，并考察这些差异如何塑造疾病表型和治疗可操作性。已有管理策略简要总结，而重点放在新兴的疾病修饰方法、其当前证据水平、主要转化限制以及治疗原则在不同BDC相关疾病之间是否可迁移的程度。

章节摘要

生物素利用与生物素依赖性羧化酶的活化

生物素在生物素依赖性羧化酶中作为共价连接的羧基载体发挥作用。在细胞摄取后，生物素由全羧化酶合酶（HCS）连接到生物素羧化载体蛋白（BCCP）结构域中保守的赖氨酸残基上，生成具有催化能力的生物素化酶。蛋白质周转过程中释放的生物素可随后由生物素酶回收利用，从而维持细胞内生物素池[4]，[5]。

在催化过程中，

架构与组织分布

四种羧化酶在基因数量、亚基结构、寡聚体状态和细胞内定位方面存在差异，这些差异与其不同的代谢功能相对应（图1）。表1总结了各酶的细胞定位、组织分布、亚基结构、结构特征、底物、产物和代谢功能。PC由单一基因编码，在线粒体基质中组装为同源四聚体，在肝脏、肾脏和脑组织中含量丰富，

丙酮酸羧化酶缺乏症

PC缺乏症由PC基因的双等位基因致病性变异引起，其特征是丙酮酸向草酰乙酸的转化受损[3]，[22]。临床表现异质性强，传统上根据发病年龄和严重程度分为A、B、C三型[3]。严重的新生儿型或婴儿型与乳酸酸中毒、神经功能障碍和早期高死亡率相关。较轻类型可能在后期表现为间歇性代谢失代偿和

诊断确认

由于BDC相关疾病的临床表现重叠严重，诊断通常需要整合生化发现与分子确认，而非依赖单一检测。基于串联质谱的新生儿筛查可识别特征性酰基肉碱异常，尤其在PCC和MCC缺乏症中，而尿有机酸分析有助于界定相应的下游代谢紊乱。酶活性测定可

通过辅酶A稳态实现代谢救援

丙酰辅酶A的积累可扰乱酰基辅酶A物种与游离辅酶A之间的平衡，这为旨在恢复辅酶A可用性的策略提供了依据。泛酰巯基乙胺激酶（PANK）的药理学激活可增加组织辅酶A池并改善临床前PA模型中的代谢异常[51]，[52]。这些方法并不恢复PCC本身，而是试图缓冲丙酰辅酶A积累的一个下游代谢后果。

其转化

结论

生物素依赖性羧化酶共享保守的催化原理，但占据不同的结构、细胞和代谢背景。这些差异解释了为什么它们的缺乏症在外显率、器官受累和治疗可操作性方面差异显著。生物素利用障碍，如HCS和生物素酶缺乏症，在机制上仍然不同，因为它们引起多种BDC的继发性功能障碍，且通常对生物素替代治疗有反应。新兴的分子

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Shuang Tan：撰写—原稿，可视化，调查。Cunshuo Yu：撰写—原稿，可视化，软件，调查。Xiaoqing Li：可视化，调查。Suhong Zhu：撰写—审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。You Wang：撰写—审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。

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所有作者同意发表。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

本工作得到以下资助来源的支持：向S.H.Z.颁发的济宁关键研发计划项目：中医药专项（编号：2023YXNS231）；向S.H.Z.颁发的山东省中医药科技计划项目（编号：M20245102）；向Y.W.颁发的山东省医学科技发展计划项目（编号：JYP2019KJ05和编号：202303011337）。

利益冲突声明

作者声明本研究是在不存在任何可能被视为主观利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

Shuang Tan|Cunshuo Yu|Xiaoqing Li|Suhong Zhu|You Wang

济宁医学院临床医学院，山东 272067，中国