多发性硬化症患者内侧感觉运动皮层重复经颅磁刺激治疗神经源性盆底功能障碍的短期疗效：一项随机双盲假对照试验

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Short term effect of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of the Medial Sensorimotor Cortex for Neurogenic Pelvic Floor Dysfunction in Multiple Sclerosis: A Randomized, Double Blind, Sham Controlled Trial

　　**摘要****背景**神经源性盆腔功能障碍包括膀胱、肠道和性功能紊乱，影响大多数多发性硬化症（MS）患者，且对药物治疗反应不佳。内侧感觉运动皮层包含盆腔区域的代表区，但在MS中针对皮层神经调控的可控证据非常有限，且主要聚焦于膀胱功能。**目标**评估对顶叶（Cz）施加抑制性（1 Hz）重复经颅磁刺激（rTMS）在MS相关盆腔功能障碍中的短期疗效和安全性。**方法**四十五名确诊MS患者（扩展残疾状态量表（EDSS）≤6.0）且存在可操作膀胱症状（ABSST≥8）的患者，在一项双盲、假刺激对照、单中心试验中以2:1的比例随机分配至主动刺激组（n=30）或假刺激组（n=15）：在Cz处以1 Hz rTMS、休息运动阈值90–100%（900脉冲）进行刺激，共进行10个工作日的治疗；假刺激使用90°倾斜线圈配合同步头皮电极。在基线和治疗后12周评估膀胱症状可操作评分（ABSST）、神经源性肠道功能障碍（NBD）评分、多发性硬化症影响量表29（MSIS 29）、多发性硬化症亲密关系与性生活问卷（MSISQ 19）、膀胱过度活动症问卷简版（OAB q SF）。两组均以储尿期症状为主（主动组27/30；假刺激组13/15）。**结果**主动刺激组ABSST从18.6±4.5降至13.9±5.1，而假刺激组从17.8±3.8降至17.1±3.5（协方差分析校正差异值?3.98，95%CI ?6.75至?1.22；标准化效应量?0.93；p=0.006）。在基线和多重性校正后，肠道（NBD；FDR校正p=0.004）和性（MSISQ 19；p=0.036）领域的获益仍然持续，但OAB q SF和MSIS 29未显示差异。膀胱改善与肠道（r=0.464）和性（r=0.374）改善相关。未发生严重不良事件。全部45名参与者均完成了全部10次治疗和12周评估。**结论**抑制性顶叶rTMS在MS相关盆腔功能障碍中产生了持续的、连贯的跨领域改善，效果优于假刺激，与共同中枢底物的调控一致，支持皮层神经调控作为一种有前景且耐受性良好的辅助治疗手段。---**引言**多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统慢性免疫介导的脱髓鞘疾病，是年轻成人非创伤性神经功能障碍的首要原因（Thompson等，2018）。在其最常见却长期被低估的后果中，神经源性盆腔功能障碍尤为突出，涵盖神经源性下尿路功能障碍、神经源性肠道功能障碍和性功能障碍（Sparaco & Bonavita，2022）。大多数患者在诊断后五年内至少报告上述一种功能障碍（Nortvedt等，2007）：下尿路症状估计影响MS人群的三分之二至四分之三（Dandan等，2020），神经源性肠道功能障碍发生率为39–73%，以便秘和粪失禁为主，且两者常并存（Preziosi等，2018），性功能障碍在男性和女性中分别高达90%和80%（Li等，2020）。这些症状是MS患者生活质量下降的最强决定因素之一，但它们仍然长期被系统性地漏诊和治疗不足（Nortvedt等，2007；Sparaco & Bonavita，2022）。尿液和粪便的储存与排出，以及性功能的躯体组成部分，由一条单一的分布式神经轴协调（Brading等，2008；Coolaen等，2020），该轴从前脑调节排尿决策的区域，经导水管周围灰质和脑桥排尿中枢（巴林顿中枢），一直延伸至Onuf核的骶神经运动神经元，后者支配外尿道括约肌和肛门括约肌（de Groat等，2015；Fowler等，2008）。由于这些环路共享解剖区域，脱髓鞘病变中断下行控制时，很少仅产生单一缺陷。顶盖下抑制的丧失解除了对脊髓排尿反射的抑制，而同时发生的脊髓受累则导致膀胱-括约肌协同失调、排尿不尽、便秘、粪失禁和性反射受损（de Groat等，2015；Fowler等，2008）。这种共同的病理生理学既解释了三种症状群在同一患者中频繁共存的临床现象，也为针对其共同中枢底物的治疗提供了理论依据（Sparaco & Bonavita，2022）。一线治疗仍以行为干预和药物治疗为主：储尿期症状采用膀胱训练和盆底肌锻炼配合抗毒蕈碱药物或β?肾上腺素能受体激动剂（Urology.，2024），便秘采用肠道管理和缓泻剂（Emmanuel，2019），性功能障碍采用对症治疗药物（Fowler等，2009；Sparaco & Bonavita，2022）。疗效往往不完全，且依从性受限于抗胆碱负荷、认知副作用和药物耐受性（Li等，2020；Preziosi等，2018；Sparaco & Bonavita，2022）。已确立的二线神经调控方法，包括经皮胫神经刺激、骶神经调控（van Ophoven等，2021）和膀胱壁内注射A型肉毒毒素，虽然有效，但在神经源性人群中具有外周性、侵入性或疗效持续性不确定的局限，且无一方法能同时覆盖三个领域（Lo等，2020；Sparaco & Bonavita，2022）。这一空白激发了人们关注作用于盆腔器官功能中枢控制而非外周效应器的非侵入性策略（Sparaco & Bonavita，2022）。重复经颅磁刺激（rTMS）通过频率依赖的可塑性样机制调控皮层兴奋性：低频方案（≤1 Hz）可诱导出类似长时程抑制（LTD）的兴奋性降低，而高频方案（≥5 Hz）则产生类似长时程增强的促进效应（Chen等，1997；Lefaucheur等，2020）。盆底肌在内侧初级运动皮层中主要呈双侧代表（MacDonell等，1989），在随意收缩时辅助运动区激活（Kuhtz-Buschbeck等，2007），且根据较新的证据，其表现为分布式的皮层代表而非单一离散的运动区（Yani等，2018），这使得该区域成为调控排尿环路的合理且可及的神经调控靶点。Centonze及其同事证明，运动皮层rTMS可改变MS患者的排尿周期（Centonze等，2007），后续研究支持其对膀胱功能的调控影响，同时也强调了证据基础的薄弱（Nardone等，2019；Pericolini等，2022），现有研究以样本量小、常缺乏对照、方案异质性大以及以尿动力学而非患者为中心为终点的局限性为主；几乎没有研究同时考察肠道和性领域与膀胱的联合效应（Nardone等，2019）。因此，我们开展了一项前瞻性、随机、双盲、假刺激对照试验，以检验在髓侧感觉运动皮层上施加抑制性（1 Hz）rTMS是否能改善MS患者的神经源性盆腔功能障碍。选择抑制性刺激是出于 deliberate 考量：当以皮层和脑干过度兴奋驱动的储尿期失败为主时，以LTD样方式减弱去抑制的排尿反射是机制上适当的治疗干预。我们采用跨三个领域的经患者报告结局标准化量表，并随访至12周，以捕捉现有文献尚未涉及的可持续的、跨领域效应。---**章节摘要****研究设计与设置**这是一项前瞻性、随机、双盲、假刺激对照临床试验，于2024年1月1日至2025年12月31日在阿斯尤特大学医院神经科、神经生理学和神经精神科进行。确诊MS的患者接受标准化的临床、神经生理学和神经心理学评估；符合预设严重程度的可操作膀胱症状标准的患者进入随机干预阶段。该试验的报告遵循……**基线特征**四十五名MS患者被随机分配至主动刺激组（n=30）或假刺激组（n=15）。该队列以女性为主（主动组86.7%，假刺激组80.0%），平均年龄分别为35.0±8.3岁和39.9±8.6岁。复发-缓解型MS是最常见的表型（主动组73.3%，假刺激组80.0%）。两组在年龄、性别、教育程度、病程、EDSS评分、疾病持续时间、VEP P100潜伏期、MRI病灶负荷及神经系统检查方面无显著差异（表1）。储尿期症状……**讨论**在本随机、双盲、假刺激对照试验中，十次抑制性（1 Hz）顶叶rTMS在MS相关膀胱症状中产生了统计学上稳健且持续的改善，效果优于假刺激；此外，作为本研究的主要新发现，该获益连贯地延伸到了肠道和性领域。治疗12周时，组间差异在膀胱结局中显著，在基线不平衡和多重性校正后，肠道和性领域的差异亦显著，而……**结论**在髓侧感觉运动皮层上施加抑制性（1 Hz）rTMS，在MS患者中产生了具有临床意义、持续且连贯的跨领域盆腔功能障碍改善，膀胱结局显著优于假刺激，在基线和多重性校正后肠道和性领域亦显著优于假刺激，且与基线残疾程度无关。这种耦合的获益模式与共同中枢排尿底物内抑制性张力恢复的假说一致。这些……---**作者贡献声明（CRediT）****Ghaydaa A. Shehata：** 正式分析、撰写初稿、撰写——审阅与编辑。**Gellan K Ahmed：** 撰写——审阅与编辑。**Yosra Abdallah Hassan：** 撰写——审阅与编辑。**Asmaa M. Hasan：** 撰写——审阅与编辑。---**资金支持**无。---**利益冲突声明**无。---**资助方角色**无。---**作者贡献声明（CRediT）****Ghaydaa A. Shehata：** 撰写初稿、方法学、调查研究、获取资金、正式分析、数据整理、概念化。**Gellan K Ahmed：** 撰写初稿、方法学、正式分析、数据整理、概念化。**Yosra Abdallah Hassan：** 撰写初稿、方法学、正式分析、数据整理、概念化。**Asmaa M. Hasan：** 撰写初稿、正式分析、数据整理、概念化。---**利益冲突声明**作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。---**致谢**无。---Ghaydaa A. Shehata | Gellan K Ahmed | Yosra Abdallah Hassan | Asmaa M. Hasan