《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》：Potential clinical significance of soluble and extracellular vesicle-bound HER2 in breast cancer
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•可溶性HER2升高与乳腺癌不良预后相关•可溶性HER2不足以用于常规HER2状态判定•细胞外囊泡保留了全长膜结合型HER2，可用于液体活检分析•细胞外囊泡HER2（EV-HER2）可能反映肿瘤负荷、异质性和治疗反应•需要标准化的前瞻性研究来验证EV-HER2检测引言乳腺癌（
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可溶性HER2升高与乳腺癌不良预后相关
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可溶性HER2不足以用于常规HER2状态判定
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细胞外囊泡保留了全长膜结合型HER2，可用于液体活检分析
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细胞外囊泡HER2（EV-HER2）可能反映肿瘤负荷、异质性和治疗反应
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需要标准化的前瞻性研究来验证EV-HER2检测
引言
乳腺癌（BC）是女性中最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的首要原因。1 在俄罗斯联邦，近期的流行病学登记数据同样强调了该疾病的严重负担。2 在全球和地区层面，乳腺癌代表了一组异质性肿瘤群，在形态学、分子和遗传特征、生物学特性、临床行为及预后方面存在差异。现代分类基于雌激素受体和孕激素受体、人表皮生长因子受体2（HER2）以及增殖标志物Ki-67的表达来区分乳腺癌的分子亚型。3 HER2阳性亚型，包括腔面B型和非腔面HER2阳性肿瘤，以侵袭性临床过程为特征，因为HER2过表达可促进肿瘤细胞增殖和转移。4
HER2属于表皮生长因子受体（EGFR）家族，该家族包括四个相关的受体酪氨酸激酶：ErbB1（EGFR/HER1）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）。这些受体通过过表达或异常激活发生失调，从而激活与细胞增殖、分化、存活和侵袭相关的信号通路。5 HER2的致癌作用最初是通过在实验动物中发现其同源物而得到认知的。该同源物与大鼠神经母细胞瘤的发生相关6，并被证明可在体外转化小鼠NIH3T3成纤维细胞。6., 7.
人类HER2基因（ERBB2）位于17号染色体长臂上，编码一种185 kDa的跨膜受体р185HER2，由胞外结构域（p105）、跨膜段和胞内酪氨酸激酶结构域（p95）组成（图1）。8 尽管尚未发现HER2的直接配体，但已知该受体可通过与其他EGFR家族成员的同源二聚化或异源二聚化被激活。HER2的蛋白酶水解切割会产生可溶性胞外结构域（ECD）和膜结合截断片段p95HER2，后者表现出组成性激酶活性。所得截断形式被认为具有更强的致癌效应，因为HER2蛋白的NH2端缺失已被证明可使转化能力提高10–100倍。8., 9., 10. HER2胞外结构域的脱落涉及基质和ADAM家族金属蛋白酶；因此，ADAM抑制剂被认为可能阻断这一过程。11
与蛋白酶水解脱落并行的是，全长HER2可被纳入由HER2表达肿瘤细胞释放的细胞外囊泡（EV）脂质双分子层中，形成一个独特的受体循环池（图1）。12., 13. 在EV分离和单囊泡谱分析方面的最新进展使得能够在患者生物液体中检测到HER2阳性细胞外囊泡，产生了不断涌现的临床证据以补充传统的可溶性HER2检测。13., 14., 15. 在本综述中，我们总结了可溶性HER2在乳腺癌预后、治疗监测和反应预测中已确立的临床应用价值，同时批判性地评估了关于EV结合型HER2作为补充液体活检生物标志物的新兴证据。鉴于囊泡HER2研究的初步性质，我们进一步审视了在常规临床整合之前必须解决的检测平台和方法学挑战。
章节摘要
HER2状态判定
乳腺癌的HER2状态是通过免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）检测肿瘤组织中ERBB2基因扩增的组合方法确定的，肿瘤组织可通过活检或手术切除获得。根据当前的俄罗斯指南和美国临床肿瘤学会（ASCO）的临床推荐，16., 17. 当超过10%的肿瘤细胞出现完整、强烈的周围膜染色时，肿瘤被分类为HER2阳性
循环HER2胞外结构域的临床意义
HER2过表达与乳腺癌侵袭性临床特征之间的关联，加之其作为HER2靶向治疗分子靶标的既定作用，以及利用血液检测评估这些特征的能力，推动了关于HER2胞外结构域（ECD）作为循环生物标志物临床应用价值的广泛研究。8., 9., 29., 53., 68. 这些考量促进了血清HER2（sHER2）临床应用的多种方法开发。
循环细胞外囊泡HER2的临床意义
HER2已被鉴定存在于HER2阳性肿瘤细胞模型释放的细胞外囊泡中，以及乳腺癌患者循环细胞外囊泡组分中，尤其是包括外泌体在内的微小细胞外囊泡中，且以全长、膜结合、具有生物活性的形式存在。13., 64., 110. 蛋白质组和单囊泡分析进一步证明了HER2在HER2阳性肿瘤细胞释放的特定细胞外囊泡亚群中的富集，支持了它们的肿瘤来源及其潜在功能相关性。
结论
对已有证据的分析表明，目前尚不推荐在HER2阳性乳腺癌患者中常规测量循环HER2胞外结构域水平用于临床决策。然而，HER2过表达与侵袭性肿瘤行为之间的既定关联，以及sHER2水平升高与不良疾病预后之间的观察到的相关性——尤其是在转移性情况下——支持了sHER2作为补充
CRediT作者贡献声明
N.S. Sergeeva：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，概念化。T.A. Karmakova：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，概念化。I.I. Alentov：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写。L.V. Bolotina：写作——审阅与编辑。D.D. Kozhevnikova：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写。A.M. Yashchenok：写作——审阅与编辑。V.S. Chernyshev：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写。V.V. Kovalyuk：写作
利益冲突声明
作者声明他们不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能对本论文所报告的工作产生影响。
N.S. Sergeeva|T.A. Karmakova|I.I. Alentov|L.V. Bolotina|D.D. Kozhevnikova|A.M. Yashchenok|V.S. Chernyshev|V.V. Kovalyuk|D.A. Gorin|M.S. Ruban|A.D. Kaprin
