普芦卡必利（5-HT4受体激动剂）对慢性便秘成人焦虑和抑郁症状的影响：随机对照试验的Meta分析

《Psychiatry and Clinical Neurosciences》：Effects of prucalopride on anxiety and depressive symptoms among constipated patients: A meta-analysis of randomized controlled trials

　　

目的：普芦卡必利（prucalopride）是一种5-HT₄受体激动剂（5-HT₄ receptor agonist），在临床前研究中显示出快速抗焦虑和抗抑郁效应的潜力。本Meta分析旨在评估慢性便秘成人接受普芦卡必利治疗后焦虑和抑郁症状的变化。

方法：对PubMed、Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials）、ClinicalTrials.gov以及美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）的报告进行系统检索，检索时间自建库至2026年3月1日。纳入研究为双盲随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs），其最初设计用于评估成人慢性便秘的治疗有效性。按预先计划，主要终点为焦虑和抑郁症状的变化。采用随机效应模型（random-effects model）合并标准化均数差（standardized mean differences, SMDs）并分析。本研究在PROSPERO注册，编号CRD42024602454。

结果：共纳入5项随机对照试验，包括2,404名参与者。Meta分析显示，在随机效应模型中，与安慰剂相比，普芦卡必利在源自生活质量评分的焦虑和抑郁症状方面改善显著更大（SMD = ?0.19，95%置信区间（confidence interval, CI）[?0.3117; ?0.0707]；P = 0.0019；I² = 52%）。焦虑和抑郁症状的改善与便秘改善相关，但与普芦卡必利的每日剂量无关。所有研究在所选报告结果偏倚方面被评为存在一些顾虑。

结论：普芦卡必利可改善慢性便秘中的焦虑和抑郁症状。需要进一步研究以探索将普芦卡必利重新定位用于焦虑和抑郁障碍的潜力。

研究背景与问题：慢性便秘（chronic constipation）全球患病率估计为10%—20%，且焦虑和抑郁症状在便秘患者中更常见。5-HT₄受体（5-HT₄ receptor, 5-HT₄R）激动剂在焦虑和抑郁小鼠模型中显示抗焦虑和抗抑郁样效应，起效比常规抗抑郁药更快；5-HT₄R激动可促进成年海马神经发生，并激活内侧前额叶皮层/背侧中缝核环路。临床上，抑郁症状、海马体积和脑内5-HT₄R表达相关，未治疗抑郁患者脑内5-HT₄R表达降低。普芦卡必利是5-HT₄R选择性部分激动剂，已批准治疗成人慢性便秘，剂量1—2 mg每日一次；口服绝对生物利用度超过90%，不受食物影响，主要经肾排泄，肝代谢少，药物相互作用潜力低。电子健康记录网络研究提示，与不作用于5-HT₄R的两种泻药相比，普芦卡必利与首次抑郁发作风险降低相关。但系统检索时，尚无同行评议临床研究专门评估5-HT₄R激动剂对抑郁受试者的抗焦虑和/或抗抑郁效应。因此，研究人员假设普芦卡必利在治疗慢性便秘时也可能发挥抗焦虑和/或抗抑郁效应，并通过Meta分析评估最初为慢性便秘疗效设计的临床试验。

研究人员开展了系统综述和Meta分析，遵循PRISMA指南和Cochrane系统综述手册，检索PubMed、Cochrane对照试验中心注册库、ClinicalTrials.gov、EMA和FDA报告，检索至2026年3月，英文发表。纳入双盲随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs），对象为成人慢性便秘，原设计评估慢性便秘疗效，并要求存在焦虑和/或抑郁症状变化数据。主要终点为焦虑和抑郁症状变化。共纳入5项RCT、2,404名成人门诊患者，其中1,399例接受普芦卡必利，1,005例接受安慰剂，无活性对照。平均年龄47岁，范围18—95岁。所有试验纳入慢性特发性便秘，排除继发性便秘或失代偿和/或严重精神疾病。没有研究专门排除抗焦虑或抗抑郁治疗。一项研究仅纳入男性，其他研究以女性为主（85%—91%）。结论是，与安慰剂相比，普芦卡必利改善焦虑和抑郁症状，效应小，需治疗人数（numbers-needed-to-treat, NNT）约9；改善与便秘改善相关，但与每日剂量无关。其意义在于，这是首个专门评估普芦卡必利对焦虑和抑郁症状疗效的Meta分析，提示对伴焦虑和抑郁症状的慢性便秘患者可考虑普芦卡必利，并支持进一步研究其重定位用于焦虑和抑郁障碍。

关键技术方法（不超过250字）：研究人员系统检索PubMed、Cochrane对照试验中心注册库、ClinicalTrials.gov、FDA和EMA报告，检索至2026年3月，并进行前后向引文检索。纳入双盲RCT，成人慢性便秘，原设计评估慢性便秘疗效，需有焦虑和/或抑郁症状变化数据；采用PICOS框架。数据提取和偏倚评估由两名研究人员进行，分歧讨论解决。使用Cochrane RoB 2评估偏倚风险，GRADE评估证据确定性。统计在R 4.2.3 meta包中进行，随机效应模型合并标准化均数差（standardized mean differences, SMDs）及95%置信区间（confidence interval, CI），计算I²，进行Egger检验、留一法、按结局类型敏感性分析、Meta回归（便秘改善与每日剂量）及非5-HT₄泻药探索性分析。样本来源为已发表RCT和方案，共5项RCT、2,404例，无个体参与者数据。PROSPERO注册号CRD42024602454。

研究结果：
纳入研究与总体特征：数据库检索识别90条记录，排除重复、非英文、偏题和无发表结果的方案后，全文评估，5项研究纳入。纳入研究评估普芦卡必利治疗慢性便秘，并提供源自生活质量评分的焦虑-抑郁症状数据。前后向引文检索发现161条参考文献和372条引用记录，其中250条重复，57条已筛，余226条按标题筛选，4条摘要评估后因不符合标准排除。纳入2,404例，1,399例普芦卡必利，1,005例安慰剂。无活性对照。平均年龄47岁，范围18—95岁。所有试验纳入慢性特发性便秘，排除继发性便秘或失代偿和/或严重精神疾病。未专门排除抗焦虑或抗抑郁治疗。一项研究仅男性，其他以女性为主（85%—91%）。
主要终点合并效应：三项研究（Tack et al.、Ke et al.、Yiannakou et al.）发现普芦卡必利较安慰剂显著减少焦虑和/或抑郁症状；Quigley et al.报告非显著减少；Piessevaux et al.未发现减少，该研究样本最小（n=340），唯一24周，其他均为12周，且唯一未显著证明对便秘有效。随机效应模型汇总显示，普芦卡必利较安慰剂在焦虑和抑郁症状方面改善更大（SMD = ?0.1912，95% CI [?0.3117; ?0.0707]，P = 0.0019）；固定效应模型一致。按Cohen标准为小效应，NNT约9。
偏倚、异质性与证据确定性：所有研究在“选择报告结果”偏倚风险为“some concerns”，其他领域（随机化、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量）低风险。统计异质性中等（I² = 52%）。漏斗图目视分析发现一个离群值，即Piessevaux et al.，其效应估计最不精确，且唯一24周；Egger检验不显著（P = 0.4363）。主要结局证据确定性低，因不一致性（中等异质性）和间接性（焦虑/抑郁相关症状通过生活质量子域间接评估，而非专用验证精神病量表）而降级。所有研究由持有普芦卡必利专利的实验室资助（Janssen，后Movetis，后Shire），所有第一作者声明与资助实验室存在利益冲突。
敏感性分析与结局类型：留一法敏感性分析显示普芦卡必利疗效稳健；移除Piessevaux et al.后汇总效应略增。按结局类型分层：PAC-QOL来源WCPD结局中，普芦卡必利较安慰剂改善更大，无异质性（均数差（mean difference, MD）= ?0.40，95% CI [?0.56; ?0.24]；I² = 0.0%）；仅SF-36 MCS结局分析显示非显著效应，置信区间更宽，中到高异质性（MD = ?0.80，95% CI [?3.55; 1.95]；I² = 67.7%）。
Meta回归：以便秘改善为协变量，焦虑和抑郁症状改善与便秘改善强相关（estimate = ?1.7977；95% CI [?3.1239; ?0.4714]；P = 0.0229），残差异质性低于基线模型（I_R² = 0.00%）。以普芦卡必利每日剂量为协变量，焦虑和抑郁症状改善与每日剂量无关（P = 0.86）。
探索性分析：对其他无5-HT₄R活性的处方便秘治疗，lubiprostone或plecanatide无可提取定量数据。三项linaclotide随机安慰剂对照试验提供可提取PAC-QOL WC和PD数据；随机效应模型显示linaclotide较安慰剂改善焦虑/抑郁相关生活质量域（MD = ?0.67，95% CI [?1.23; ?0.11]；P = 0.0197），但异质性非常高（I² = 97%）。

讨论与结论：
本Meta分析中，普芦卡必利治疗的便秘患者较安慰剂组焦虑和抑郁症状改善。疗效与便秘改善相关，但独立于普芦卡必利剂量。效应量?0.1912，为小效应，NNT约9；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）的NNT约7。这是首个专门评估普芦卡必利对焦虑和抑郁症状疗效的Meta分析，纳入大量患者且仅RCT。结果与抑郁小鼠模型一致，但本研究主要12周或以上结果；唯一有第4周中期数据的研究效应范围相似。与电子健康记录研究一致，普芦卡必利较无5-HT₄R作用的泻药降低首发抑郁发作风险。系统检索完成后，临床研究直接探讨5-HT₄R激动在现患或缓解期抑郁个体中的情感认知、海马活动和认知表现，支持转化相关性，但仍需随机临床研究确定对抑郁和焦虑症状的效应。Piessevaux et al.是唯一未显示焦虑/抑郁改善且未证明便秘疗效的研究，也是最长24周，因此超过12周疗效不确定。敏感性分析显示PAC-QOL WCPD显著，SF-36 MCS不显著，可能因工具性质：PAC-QOL为便秘特异性，SF-36 MCS为通用心理健康相关生活质量，与便秘症状联系较间接；但SF-36 MCS仅两项研究，需谨慎。探索性Meta回归提示便秘改善与焦虑/抑郁改善相关，但群体水平关联非正式中介分析，因此变化可能至少部分反映便秘缓解的继发改善。支持部分独立效应的论据包括电子健康记录研究显示普芦卡必利较两种无5-HT₄R活性泻药降低首发抑郁风险而便秘效果相当，以及临床前抗焦虑样效应不太可能由泻剂效应解释；但linaclotide也改善PAC-QOL WC和PD域，提示有效便秘治疗可能改善焦虑/抑郁相关生活质量，故需谨慎解释。该探索性分析非预设且数据异质、部分插补，仅作探索。未来需个体参与者数据、验证精神病结局测量和正式中介分析。Emmanuel et al.使用医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS），但无汇总数据，无法定量合并；该研究报告普芦卡必利1 mg组内HADS总分和抑郁亚量表改善，但无安慰剂组间比较。剂量1—4 mg与焦虑/抑郁效应无线性关系；4 mg以上未知，20 mg/day健康志愿者安全。1 mg以下无疗效数据。四项研究以女性为主，男性研究结果相似，提示无性别效应但需更多男性数据。局限：数据来自生活质量工具心理情绪子域，非专用验证精神病量表；这些是原试验次要终点；不针对确诊抑郁/焦虑障碍患者，不能外推。无营养和联合处方数据，无法研究抗抑郁药使用与普芦卡必利效应相关性。Meta回归仅5项研究，可能功效不足、虚假关联；Cochrane建议每协变量约10项研究，因此探索性、假设生成而非验证性。仅基于发表文章和方案，有发表偏倚风险，尽管检索ClinicalTrials.gov、FDA和EMA报告。D. J. D.、I. M.-D.和E. C.为涉及5-HT₄R激动剂（包括普芦卡必利）快速抗焦虑/抗抑郁潜力临时专利申请的发明人；虽未参与筛选、数据收集、统计分析或可视化，但解释结果时需考虑，需无相关利益冲突团队独立研究确认。临床意义：慢性便秘伴焦虑和抑郁症状患者应考虑普芦卡必利；SSRIs通过全局调节5-羟色胺传递，而普芦卡必利选择性靶向5-HT₄R，可能与情绪症状治疗互补，尤其共病便秘患者。研究前景：在评估普芦卡必利治疗便秘的RCT中使用验证标准化焦虑/抑郁测量；在抑郁或焦虑障碍特定人群中进行RCT；监测无转运障碍人群不良反应；评估微生物群变化与普芦卡必利效应关系。
结论翻译：普芦卡必利可改善慢性便秘患者的焦虑和抑郁症状。需要进一步研究以探索将普芦卡必利重新定位用于焦虑和抑郁障碍的潜力。