CAG 重复长度塑造 3 型脊髓小脑性共济失调的双向功能连接组改变：一项多模态磁共振成像研究

《Neuroscience》：CAG repeat length shapes bidirectional functional connectome alterations in spinocerebellar ataxia type 3: a multimodal MRI study

　　与CAG重复相关的功能连接变化呈双向性。与CAG相关的连接性增加定位在小脑-运动环路。与CAG相关的连接性下降主要表现为半球间变化。小脑萎缩在统计学上介导了与CAG相关的连接性下降。引言第3型脊髓小脑性共济失调（SCA3）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由ATXN3基因中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）重复序列的异常扩展所致（Klockgether等，2019）。尽管CAG重复长度是疾病发病和进展的主要遗传预测因子（Schmitz-Hübsch等，2008，Tezenas du Montcel等，2014，Leotti等，2021），SCA3患者常表现出临床异质性。具体而言，除了进行性共济失调外（Fran?a等，2009），SCA3还常伴随多种非共济失调症状，如认知缺陷（Roeske等，2013，Li等，2025，Petit等，2025）和抑郁（Iskandar等，2025）。共济失调与非共济失调症状的同时出现提示，CAG重复扩展的病理效应已超出小脑。然而，这种遗传负担如何导致多样化症状仍不清楚。事实上，新兴证据表明，SCA3的多种表现可能源于大脑网络的广泛紊乱（Chen等，2023，Su等，2023）。具体而言，SCA3患者表现出小脑-大脑连接性的破坏，包括体感运动、额顶叶及默认模式网络连接性降低，以及背侧注意网络连接性增强（Guo等，2023）。这些改变与CAG重复扩展及整体认知功能受损相关。一项结构研究揭示了新皮层-小脑通路的损伤，其中增强的皮层-脑桥-小脑（CPC）环路与疾病进展相关（Li等，2024）。因此，SCA3可被视为一种连接病，即由结构性或功能性脑网络广泛改变所导致的病理状态，其损害信息处理并表现为认知、情绪或运动功能障碍（Seeley等，2009，Stam，2014）。然而，大多数研究依赖组水平分析，虽然这种分析提高了信噪比（Power等，2012，Satterthwaite等，2012，Jing和Liu，2025），但可能会掩盖与遗传负担相关的个体网络特征。由于CAG重复长度是SCA3的主要决定因素，考察CAG重复长度对功能连接组的影响，可能为遗传负担如何塑造SCA3中大规模脑网络损伤提供一个直接的窗口。作为SCA3中发生严重神经退行性的主要区域之一（Piccinin等，2020），小脑可能作为由CAG重复扩展所塑造的脑网络改变中的关键枢纽发挥作用。从生理角度看，小脑整合广泛的输入，并通过深部小脑核团发挥的抑制性调节，实现毫秒级精度的皮层活动调控（Gao等，2018）。在SCA3中，毒性的小脑萎缩素-3蛋白在小脑内积累可能损害这种调节能力（Shakkottai等，2011，Nashef等，2019，Bushart等，2021）。我们假设，这种失调可能破坏小脑-皮层协调，并促进大规模连接组改变。这些改变最终可能促成SCA3的运动及非运动症状。然而，将CAG重复长度与连接组改变直接联系起来的证据仍然有限，小脑损伤是否参与该过程亦不清楚。本研究采用基于连接组的预测建模（CPM）来识别与CAG重复长度相关的功能连接特征。CPM是一种稳健的框架，可从个体的连接模式中识别出能够预测行为与临床特征的大规模网络特征（Finn等，2015，Shen等，2017）。此外，我们考察了小脑损伤是否介导了CAG重复扩展与连接组改变之间的关系。这些连接组特征可作为CAG重复扩展及疾病严重程度的候选影像指标。章节片段参与者与临床评估本研究为单中心横断面研究，按照《赫尔辛基宣言》的原则进行。研究经陆军军医大学第一附属医院医学伦理委员会批准（编号：KY2024203和KY2025110），并已从所有参与者处获得书面知情同意。所有参与者的排除标准如下：(1) 精神障碍、创伤性脑损伤、代谢异常、慢性医学病史……人口统计学与临床特征在因显著运动伪影（最大平移 > 3 mm或最大旋转 > 3°）排除10名患者后，分析共纳入89名基因确诊的SCA3患者（49名男性，40名女性；平均年龄42.33 ± 11.83岁），以及来自已有数据库的89名在年龄、性别和教育程度相匹配的健康对照（40名男性，49名女性；平均年龄45.71 ± 12.71岁）。SCA3组与健康对照组之间在年龄、性别和教育年限上无显著差异（所有P > 0.05）。……讨论本研究利用CPM揭示了SCA3中与CAG重复长度相关的广泛网络改变。具体而言，随CAG重复长度增加而增强的连接性主要集中于小脑-运动环路，并与临床严重度呈正相关。相比之下，随CAG重复长度增加而降低的连接性在多个功能网络的半球间连接中表现出易损性，并与临床严重度呈负相关。此外，……CRediT作者贡献声明Yang Xianfei（杨先锋）：论文撰写–初稿，可视化，形式化分析，数据整理，概念化。Xia Haishuo（夏海粟）：论文撰写–初稿，方法学，形式化分析，数据整理，概念化。Hu Yuwei（胡雨薇）：调查研究，形式化分析。Xu Can（徐灿）：调查研究。Wang Xingang（王新建）：项目管理，调查研究，经费获取。Deng Qingxin（邓清新）：调查研究。Xie Qian（谢倩）：调查研究。Dai Limeng（戴力蒙）：监督，调查研究。Yang Qifang（杨启方）：验证。Li Changying（李长英）：验证。Gui Li（桂丽）：……基金资助本工作受国家自然科学基金（82071910，81601478）、重庆市中青年高级医学人才工作室（524Z28921）、重庆市中青年高级医学人才计划（514Z395）以及重庆市自然科学基金（CSTB2025NSCQ-GPX0075）资助。数据可用性声明支持本研究结果的数据可应合理请求向通讯作者获取。利益冲突声明作者声明，他们不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。致谢我们衷心感谢所有参与和支持本研究的志愿者和患者。Yang Xianfei | Xia Haishuo | Hu Yuwei | Xu Can | Wang Xingang | Deng Qingxin | Xie Qian | Dai Limeng | Yang Qifang | Li Changying | Gui Li | Liu Chen（刘琛）