《Neuroscience》：Zona incerta circuits in cognition and the regulation of sleep and wakefulness: potential relevance to Alzheimer’s disease
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•不确定带（Zona incerta）的电路调节认知、睡眠、清醒状态以及睡眠稳态。•不同的不确定带细胞类型及其投射支持认知和睡眠功能。•与阿尔茨海默病（AD）相关的病理变化可能涉及不确定带，但人类研究和因果证据仍然有限。•共享节点和平行模块模型可以解释不确定带在AD中的潜在作用。
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不确定带（Zona incerta）的电路调节认知、睡眠、清醒状态以及睡眠稳态。
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不同的不确定带细胞类型及其投射支持认知和睡眠功能。
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与阿尔茨海默病（AD）相关的病理变化可能涉及不确定带，但人类研究和因果证据仍然有限。
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共享节点和平行模块模型可以解释不确定带在AD中的潜在作用。
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针对细胞类型、胶质细胞和电路的研究是AD研究的重点。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是认知能力逐渐下降以及β-淀粉样蛋白（Aβ）和病理性tau蛋白的积累（Knopman等人，2021年；Scheltens等人，2021年；Jack等人，2024年）。越来越多的证据表明，AD的功能异常不仅限于海马体和内嗅皮层等经典记忆结构，还涉及广泛的突触功能、抑制性网络和大规模大脑网络（Palop和Mucke，2016年；Tzioras等人，2023年）。因此，从电路层面理解AD的认知表型变得越来越重要（Yu等人，2021年；Aggleton等人，2016年）。除了记忆障碍外，睡眠和清醒状态的紊乱也是AD的常见临床症状，并可能加速疾病进展（Chen等人，2024年；Zhang等人，2026年）。流行病学和纵向研究表明，睡眠障碍与后续的认知障碍和AD风险增加有关（Bubu等人，2017年）。在轻度认知障碍阶段，睡眠效率降低和快速眼动（REM）睡眠异常就已经可以检测到，并且随着AD病情的发展而更加明显（Zhang等人，2026年）。与AD相关的Aβ、tau蛋白和神经退行性变化会影响多个与睡眠和觉醒相关的电路，而持续的睡眠中断反过来可能加剧认知功能障碍和病理负担（Chen等人，2024年；Slutsky，2024年；Parhizkar和Holtzman，2025年）。
AD的电路研究主要集中在经典的认知和大脑状态调节系统中，包括海马体和前额叶网络、基底前脑胆碱能系统、蓝斑去甲肾上腺素系统以及下丘脑食欲素电路（Palop和Mucke，2016年；Berry和Harrison，2023年；Van Egroo等人，2022年；Gao等人，2021年；Krohn等人，2023年）。然而，随着电路神经科学的快速发展，一些在AD研究中较少受到关注的脑区开始被发掘。对传统上被低估的皮下结构的重新评估表明，与痴呆相关的认知和行为缺陷在分布式网络中的理解更为深入（Biesbroek等人，2024年）。不确定带（ZI）位于丘脑下区域，具有高度复杂的细胞组成，并与前额叶皮层、杏仁核、丘脑、下丘脑、新皮质和脑干有广泛的连接（Arena等人，2024年；Yang等人，2022年；Wu等人，2026年）。越来越多的研究表明，ZI参与恐惧记忆、记忆检索、寻求新奇性、识别记忆以及皮层记忆的可塑性（Zhou等人，2018年；Venkataraman等人，2021年；Ahmadlou等人，2021年；Tong等人，2024年；Schroeder等人，2023年）。同时，不同的ZI细胞群参与促进睡眠、调节REM睡眠、唤醒以及行为状态之间的转换（Liu等人，2017年；Vidal-Ortiz等人，2024年；Zhu等人，2025年；Richards等人，2025年）。这些发现为将ZI与认知和大脑状态调节联系起来提供了神经生物学基础。
最近的综述总结了ZI的解剖结构、连接性、广泛的行为功能及其与疾病的相关性（Arena等人，2024年；Wu等人，2026年）。然而，关于与认知和睡眠调节相关的ZI电路的新兴文献大多独立发展，其与AD的潜在相关性尚未在一个统一的细胞和电路框架内进行评估。因此，本文特别探讨了这个尚未解决的交叉点，探讨ZI是一个共享节点还是一组在AD中可能具有不同脆弱性的平行功能模块。
因此，我们研究了ZI的细胞异质性和电路组织，总结了它在认知以及睡眠和清醒状态调节中的作用，并评估了当前关于AD相关病理变化可能涉及该区域的证据。在此基础上，我们提出了一个可检验的假设：ZI可能是一个之前被低估的电路节点，它将神经退行性病理变化与AD中的认知障碍和睡眠障碍联系起来。这一提议并不意味着ZI是AD病理的中心部位，而是强调了认知、睡眠和疾病相关脆弱性之间的一个潜在交汇点，这可能为理解AD中的分布式网络功能障碍提供新的视角。
章节摘录
解剖位置和空间组织
不确定带是位于间脑丘脑下区域的一条不规则的灰质带。它位于丘脑的腹侧和丘脑下核的背侧，毗邻主要的上升和下降纤维束。与边界明确的经典核团不同，ZI包含松散排列且神经化学成分多样的神经元，其边界和内部组织都具有较大的连续性。这一位置使得ZI在解剖学上...
不确定带在认知和记忆中的作用
目前的电路证据更支持ZI作为一个调节记忆表达、行为相关性和皮层可塑性的皮下平台，而不是传统的记忆存储结构。不同的ZI细胞群参与恐惧记忆的获取和检索、泛化与消退的控制、与新奇性相关的信息选择以及与学习相关的皮层重塑。因此，ZI可能会影响信息获取和行为...
不确定带对睡眠和清醒状态的调节
与认知领域类似，睡眠研究表明，ZI不能简单地被归类为促进睡眠或促进清醒的核团。相反，根据分子身份、空间位置和投射目标定义的细胞群与非快速眼动（NREM）睡眠、REM睡眠、清醒状态、状态转换和睡眠压力之间存在不同的、有时甚至相反的关系（Liu等人，2017年；Vidal-Ortiz等人，2024年；Zhu等人，2025年；Blanco-Centurion等人，2021年；Shiromani...
ZI对AD病理和神经退行性过程的潜在脆弱性
与关于ZI在认知和睡眠中功能的广泛机制研究相比，将ZI与AD病理直接联系起来的证据仍然有限。
ZI能否将AD中的认知障碍和睡眠障碍联系起来？
基于上述的解剖学、生理学和病理学证据，我们提出了两种非排他的模型，描述了ZI功能障碍如何可能导致AD中的认知和睡眠障碍。这些模型并非互斥，而是代表了可以通过实验区分的不同组织原理。当前证据和提出的模型总结见图3。
目前来自AD模型的直接证据主要限于Aβ的沉积...
确定ZI在人类AD中是否发生病理变化
当前AD和ZI文献中的一个重要空白是缺乏系统性的人类证据。这与其他参与睡眠和清醒状态调节的核团不同，后者已有尸检研究表明在人类AD中存在tau蛋白病理和神经元丢失（Oh等人，2019年）。关于ZI中Aβ沉积的直接证据主要来自5xFAD小鼠，而tau蛋白相关的观察结果则来自实验性传播模型、tau转基因小鼠...
结论
最近的研究极大地改变了人们对ZI的传统认识。ZI不再是一个功能单一的丘脑下结构，而是一个由不同细胞和电路成分组成的高度异质区域，这些成分通过细胞类型、空间组织、神经化学表型和投射电路来定义。该网络的不同部分参与记忆、寻求新奇性、认知处理、促进睡眠、向清醒状态的转换以及睡眠...
声明和声明
伦理考虑：不适用。本文是一篇叙述性综述，不涉及任何新的人类参与者或动物研究。
Jun Kang：撰写——初稿，可视化，数据整理，概念化。Yang Li：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，数据整理。Wenjun Yan：撰写——审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念化。
资金支持
本研究得到了甘肃省重点研发项目（23YFFA00460）、甘肃省麻醉与脑功能临床研究中心（21JR7RA675）和甘肃省医院内部研究基金（21GSSYA-7）的支持。
数据可用性
不适用。本文的叙述性综述没有生成或分析新的数据集。
Jun Kang|Yang Li|Wenjun Yan
