《NeuroToxicology》：CD4?+?T cell activation and peripheral immune cell influx into the brain following wildfire smoke exposure is modulated by a saturated fat diet
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•研究结果表明，在暴露于野火烟雾后，CD4 T细胞会随着时间和饮食的不同而渗透到大脑中。•通过多种免疫标志物（包括LFA-1、ICAM和VCAM）记录到了神经炎症现象，这些炎症在最后一次暴露后1天内达到峰值。•T辅助表型的CD4 T细胞似乎是大脑中对木烟反应的主要T细胞群体。•此
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研究结果表明，在暴露于野火烟雾后，CD4 T细胞会随着时间和饮食的不同而渗透到大脑中。
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通过多种免疫标志物（包括LFA-1、ICAM和VCAM）记录到了神经炎症现象，这些炎症在最后一次暴露后1天内达到峰值。
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T辅助表型的CD4 T细胞似乎是大脑中对木烟反应的主要T细胞群体。
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此外，木烟还会引起大脑中的代谢组变化，这些变化与炎症过程有关。
引言
仅在美国，过去40年来野火的持续时间和严重程度都有显著增加，导致人们暴露于生物质烟雾中的频率提高。这一趋势与全球气温的变化密切相关，极端高温和干旱事件也更为频繁（气候变化指标，2024年）。即使在远离火灾现场的地方，野火烟雾（WFS）也会导致急性呼吸道疾病住院率上升，以及从心肌梗塞到缺血性中风等多种心血管疾病住院率的增加（Rappold等人，2012年；Reid等人，2016年；Tinling等人，2016年；Wettstein等人，2018年）。在美国进行的大型队列研究已经证明了长期暴露于其他形式的空气污染与神经系统影响之间的联系。特别是在居民颗粒物水平较高的地区，痴呆症的发病率也有所上升（Zhang等人，2023a）。其他研究还表明，亚急性颗粒物暴露会对认知和注意力评分产生负面影响，暴露于高浓度野火烟雾的人在暴露几天后的认知能力下降最为明显（Wyatt等人，2023年）。
这些关于空气污染的流行病学研究表明，野火烟雾的影响可能不仅限于脑血管系统，还可能增加长期健康问题（如神经退行性疾病的风险），尽管这种关系尚未得到充分研究（Schuller和Montrose，2020年）。除了引发退行性病变外，烟雾吸入还被证明可以激活大脑中的驻留免疫细胞，并可能招募外周免疫细胞（Schuller等人，2024年；Scieszka等人，2025年）。外周免疫细胞（包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞）既能加剧神经炎症，也能帮助其消退（Williams等人，2021年；González和Pacheco，2014年）。某些T细胞群体在神经炎症的消退过程中起着重要作用，这些群体在暴露于野火烟雾后可能会发生表型改变（Gate等人，2021年）。
一个关键问题是，在任何一次野火事件中，都有数百万人可能受到影响，且每个人的风险和暴露浓度各不相同；因此，找到能够普遍减轻健康风险的干预措施非常具有挑战性。新兴研究表明，饮食在调节免疫反应方面起着重要作用。某些饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸会影响对空气污染物的反应，其中饱和脂肪酸对免疫反应的调节作用更为显著（Hunter等人，2024年）。椰子油（CO）含有多种脂肪酸，主要是饱和脂肪酸，这些脂肪酸会增加中风和心血管疾病的风险。选择这种饮食是为了评估在高饱和脂肪饮食下野火烟雾的复合影响，因为这是许多美国人的常见饮食方式（Grotto和Zied，2010年）。大脑是脂肪密度第二高的器官，因此对饮食中的脂质组成变化特别敏感，在高饱和脂肪饮食的背景下这一点尤为重要（Butler等人，2023年）。吸入野火烟雾会使血管处于高度炎症状态，使大脑更容易受到脂质成分变化的影响（Scieszka，2023年；Scieszka等人，2025年）。广泛应用饮食措施可以调节大脑对野火烟雾的反应，从而有助于改善公共健康并降低不良健康后果的风险，但目前相关数据还较为缺乏。
关于颗粒物和饮食干预的研究表明，饮食可以调节对某些空气污染物暴露的反应（Péter等人，2015年）。饱和脂肪与新陈代谢和免疫调节有密切联系，主要影响巨噬细胞和T细胞的功能（Butler等人，2023年）。基于这一前提，我们采用了富含饱和脂肪的椰子油饮食，以确定这种高脂肪饮食对暴露诱导的神经炎症的影响程度。许多促进炎症消退的脂肪酸类型（如脂氧素和消退素）有助于小胶质细胞与其他免疫细胞亚群之间的相互作用，而更饱和的脂肪酸则可能抑制这些功能（Tiberi和Chiurchiu，2021年）。了解神经炎症的细胞动态及其消退的时间进程，有助于确定哪些细胞类型对于促进炎症消退最为关键，以及哪些饮食或补充剂可以作为针对高风险人群的可行干预措施。
虽然我们已经掌握了大量关于活跃神经炎症的时间进程和参与其中的免疫细胞亚群的信息，但对于大脑在血脑屏障（BBB）受损后如何恢复平衡的了解仍然有限（Schwartz和Baruch，2014年）。现有的关于炎症消退的研究主要集中在创伤性脑损伤、中风模型和神经退行性疾病的遗传模型上（Williams等人，2021年；González和Pacheco，2014年）。虽然我们对参与活跃神经炎症的免疫细胞亚群及其时间过程有相当多的了解，但对于大脑在BBB受损后如何恢复平衡仍知之甚少。因此，我们选取了三个时间点来评估炎症的发展过程、饮食干预的效果，以及外周免疫在野火烟雾暴露中的作用。
章节摘要
动物实验
8周大的C57BL/6雌性小鼠（Jackson Labs）被饲养在AAALAC认证的设施中，遵循12小时光照-黑暗周期。在开始实验前，小鼠需进行为期一周的强制性隔离。每周对小鼠进行称重，以确保其体重随年龄增长而健康增加。小鼠要么接受标准饲料饮食，要么接受补充饮食（下文有详细说明），并且可以自由饮水。本研究特意选择使用C57BL/6J雌性小鼠，因为有证据表明性别会影响实验结果。
暴露情况描述
每次暴露期间都使用DustTrak II设备测量了野火烟雾中的颗粒物浓度。每日PM2.5平均浓度未超过550 μg/m3（图1B）。小鼠每天仅在交替的日子里暴露4小时，因此24小时内的PM2.5平均浓度为46 μg/m3x），这些成分的浓度均低于美国环境保护署的规定标准。
讨论
这些结果证实了外周免疫细胞侵入中枢神经系统（CNS）的现象，并首次记录了吸入野火烟雾后T细胞亚群招募的复杂动态。值得注意的是，即使在过去28天内，仅仅通过改变饮食（增加饱和脂肪含量）也加剧了外周免疫标志物的涌入和激活。饮食对空气污染暴露引起的神经学效应有影响，这可能同时促进和抑制炎症过程。
结论
研究结果表明，CD4 T细胞（CD3+、RORγ-、FOXP3-、CD44+/LFA-1+）的浸润具有时间和饮食依赖性，这是此前未被充分认识的野火烟雾暴露后神经炎症的一个组成部分。我们还观察到多种免疫标志物（包括LFA-1、ICAM和VCAM）在最后一次暴露后1天（即初次暴露后的14天）达到峰值，且这种炎症随暴露时间和饱和脂肪饮食的增加而加剧。非调节性CD4 T细胞（FOXP3-）或炎症型Th17细胞也参与了这一过程。
BB撰写了手稿，进行了组织消化、流式细胞术分析并分析了流式数据。JRC协助进行了组织消化、抗体滴定和实验方案优化。EYS分析了代谢组数据，YJ、XL、LL、SC和HG收集了代谢组数据。JLM和AMB分析了支气管肺泡灌洗液，JLM对肺部进行了中等规模的分析。EB和JGB协助准备了野火烟雾暴露实验，EB设计了烟雾暴露系统。RH、JLM、MM、MO和SL协助了动物实验的进行。
资助
这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01 ES026673资助给SN，P20 GM130422资助给MJC）的支持。该研究还得到了新墨西哥大学综合癌症中心支持（NCI P30CA118100资助）和流式细胞术共享资源的支持。
Brenna Baird:撰写原始稿件、进行实验设计和概念构思。Justin R. Carter:设计和实施实验方法。Ember Suh:进行实验设计和数据管理。Russell Hunter:进行实验设计和数据管理。Jorge L. Moreno:进行实验设计和数据管理。Milad MazloumiBakhshayesh:进行实验设计和数据管理。Alicia M. Bolt:进行实验设计和数据管理。Marian Olewine:进行数据验证。Ed Barr:进行实验设计和数据管理。Jessica Begay:进行实验设计和数据管理。Selita Lucas:
作者感谢新墨西哥大学癌症中心、神经科学系和药学院的共享资源。
Brenna Baird|Justin R. Carter|Ember Suh|Russell Hunter|Jorge L. Moreno|Milad MazloumiBakhshayesh|Alicia M. Bolt|Marian Olewine|Ed Barr|Jessica Begay|Selita Lucas|Yan Jin|Ximeng Liu|Lingjun Li|Shiquan Cui|Haiwei Gu|Matthew J. Campen|Shahani Noor
