混合治愈模型中的动态预测：一种基于模型的Landmarking方法

《Statistics in Medicine》：Dynamic Prediction in Mixture Cure Models: A Model-Based Landmarking Approach

　　

混合治愈模型（Mixture Cure Model）在生存分析中被广泛使用，此时一部分患者被认为已治愈，不再处于所关注事件的风险之中。在临床环境中，动态生存预测尤为重要，通过纳入随时间更新的患者信息来精细调整预后。Landmarking方法已成为实现这一目的的灵活途径，因为它允许将纵向协变量在给定地标时间（landmark time）之前的信息汇总，并在后续预测中使用这些汇总。对于混合治愈模型，文献中唯一可用的landmarking策略依赖于通过末次观测向前填补（Last Observation Carried Forward, LOCF）方法汇总观测到的纵向标记物动态。然而，LOCF丢弃了大部分纵向信息，无法修正测量误差，且当观测时间间隔较大时可能依赖过时的数值。为克服这些局限，研究人员提出了一种序贯方法，将基于模型的landmarking整合到混合治愈模型中。首先，利用（广义）线性混合模型对纵向协变量进行建模，并从中预测个体特定的汇总指标；随后，将这些预测汇总作为协变量纳入Cox比例风险治愈模型（Cox proportional hazards cure model）。研究人员通过一项广泛的模拟研究，在不同治愈比例、样本量和纵向数据结构下考察了所提出方法的性能。结果表明，即使模型在有利于LOCF策略的情况下被错误设定，基于模型的策略仍能提供比LOCF更精细的预测。最后，研究人员利用一个肾移植患者的真实数据集对方法进行了实例说明。

论文解读：混合治愈模型中的动态预测——基于模型的Landmarking方法

一、研究背景与问题

在临床研究中，动态预测模型通过利用基线和随访数据，随着新信息的出现提供更新的生存预测，这对个性化医疗具有重要意义。传统方法包括时间依赖Cox模型、联合模型（Joint Model）和Landmarking方法。其中，Landmarking方法在预先设定的地标时间（landmark time）上，仅使用此时仍处于风险状态的个体进行预测，并通过汇总地标时间之前观测到的纵向协变量信息来扩展传统生存模型。Landmarking方法的核心在于如何汇总纵向信息：传统方法多采用末次观测向前填补（LOCF）或历史平均值，而基于模型的方法则利用线性混合模型（LMM）或多元函数主成分分析（MFPCA）等统计工具捕捉纵向数据的结构。

在生存分析中，治愈模型（cure model）考虑了部分患者长期不出现事件的情况。混合治愈模型（MCM）将人群分为已治愈和未治愈两部分，分别建模治愈概率（incidence）和未治愈人群的生存分布（latency），具有良好的解释性和灵活性。然而，将动态预测扩展到存在治愈比例的场景时，现有研究大多基于促进时间治愈模型（PTCM），仅有Shi和Yin（2015）尝试在MCM中结合Landmarking，但采用的是LOCF策略。LOCF存在明显缺陷：丢弃大部分纵向信息、无法校正测量误差，且当最近观测时间与地标时间间隔较大时，可能依赖过时数值。此外，Shi和Yin的治愈概率定义依赖于时间依赖协变量的极限值，这在概念上存在不一致性——预测时使用了未来信息，且从概率角度看其近似误差不可控。

因此，研究人员提出一种基于模型的Landmarking方法，用于MCM中的动态预测，以克服LOCF的局限，并保证预测仅基于地标时间前的可用信息。

二、研究目标与设计

研究人员提出一种序贯方法，将模型驱动的Landmarking整合到混合治愈模型中。该方法包含四个步骤：第一步，使用（广义）线性混合模型对每个纵向协变量的动态进行建模，仅利用地标时间前处于风险状态的个体的观测数据；第二步，从拟合的混合模型中提取个体特定的汇总指标，即预测随机效应（random effects, RE）或地标时间处的预测值（predicted value, PV）；第三步，将这些汇总指标与基线协变量一同纳入Cox比例风险治愈模型，采用EM算法进行参数估计；第四步，基于估计的模型生成地标后的生存概率和治愈概率。

为评估方法的性能，研究人员进行了大规模模拟研究，考虑了不同的治愈比例（20%和40%）、样本量（n=250和n=500）、纵向设计（平衡和非平衡）以及三种数据生成机制：LOCF机制（生存时间直接依赖观测到的纵向测量）、当前值（Current Value, CV）机制（生存风险依赖纵向过程的真实当前值）和随机效应（RE）机制（生存风险依赖纵向子模型的随机截距和斜率）。同时，利用肾移植患者真实数据集进行了实证分析，该数据集来自joineRML R包，包含407名肾移植患者，记录了血细胞比容（hematocrit）和肾小球滤过率（GFR）等纵向生物标志物。

三、主要方法与技术

研究人员在方法上首先采用（广义）线性混合模型对纵向协变量建模。对于高斯响应，使用LMM；对于非高斯响应，采用惩罚拟似然（PQL）方法进行近似，通过一阶泰勒展开线性化模型。在第二步中，预测随机效应通过经验贝叶斯估计得到，即利用随机效应条件分布的后验均值；地标时间处的预测值则由固定效应和随机效应的组合计算得出。第三步中，混合治愈模型的估计采用期望最大化（EM）算法，其中E步计算潜在治愈状态的后验期望，M步将目标函数分解为发病率部分和潜伏期部分分别最大化。基准累积风险函数采用修改后的Breslow估计量。预测性能评价针对两个组成部分分别进行：发病率部分使用加权AUC和加权Brier分数，潜伏期部分使用时间依赖AUC、时间依赖Brier分数和一致性指数（C-index）。

四、模拟研究结果

模拟结果显示，对于发病率部分，LOCF方法和基于模型的方法性能几乎无差异，因为两者使用相同的发病率模型设定，而发病率主要受基线协变量驱动。对于潜伏期部分，结果因数据生成机制而异。在LOCF机制和平衡纵向设计下，LOCF方法表现更好，这符合预期，因为此时LOCF恰为真实数据生成机制。但当纵向设计为非平衡时，基于模型的方法即使在LOCF机制下也优于LOCF，原因是观测时间点的不规则删除使LOCF依赖的末次测量可能远早于地标时间，导致其模型设定错误。在CV机制和RE机制下，基于模型的方法在所有场景中一致优于LOCF，反映出其准确捕捉个体轨迹的能力。基于PV和基于RE两种实现方式的性能几乎相同，因为二者源自相同的混合效应模型，利用了相同的地标前个体信息。额外的模拟还表明，当纵向过程中包含未在生存模型中显式建模的固定效应时，PV方法略优于RE方法，且两者均明显优于LOCF。样本量大小并不影响这些结论。

五、真实数据案例结果

在肾移植数据集中，患者拥有大量重复测量，这有利于LOCF方法。然而，结果显示：模型驱动方法在预测水平线延伸至地标时间之后（通常为2年后）时，优势逐渐增大；当设置更晚的地标时间（距离基线更远）时，模型驱动方法表现更好，因为可用纵向信息更多。C-index结果也确认了模型驱动方法整体上优于LOCF。发病率部分的性能在两种方法间基本一致，与模拟研究结论相符。研究人员指出，较晚的地标时间伴随较少的事件数，导致性能指标变异性增大。

六、讨论与结论

本研究的核心贡献在于，将基于模型的Landmarking方法引入混合治愈模型，使纵向协变量能够以结构化方式纳入潜伏期部分，同时保持计算可行性。模拟研究系统性地证明，模型驱动方法在数据生成机制不利于自身（即真实机制为LOCF）时仍具竞争力，在非平衡设计下则表现更优。真实数据案例进一步验证了其实际价值。

与完整联合模型相比，所提出的序贯方法是一种务实近似：先提取个体特定纵向轨迹汇总，再纳入生存模型，虽然未完全考虑纵向过程的估计不确定性，但大幅降低了计算复杂度，适用于大规模数据和多标记物场景。局限性包括：需为纵向轨迹指定合适的混合效应模型，模型设定错误可能传播至预测步骤；RE汇总在包含多个随机效应时可能增加模型维度和过拟合风险；PV汇总则更简洁。研究人员建议在实践中通过预测性能指标或专业知识指导两者选择。

未来研究方向包括：通过潜在过程混合模型实现多变量纵向协变量的联合建模；将发病率部分的地标时间系数平滑化，以在不同地标时间间共享信息；处理个体特异性地标时间可能带来的选择偏差。总之，该研究为混合治愈模型中的动态预测提供了更准确、稳健且计算高效的替代LOCF的方法。