被动吸入香烟烟雾会在小鼠体内引发剂量依赖性的条件性场所偏好现象

《Pharmacology Biochemistry and Behavior》：Passive cigarette smoke exposure induces dose-dependent conditioned place preference in mice

　　

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  建立了一种可控的被动吸烟暴露模型，用于评估小鼠对尼古丁的奖赏反应。
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  长时间接触香烟烟雾会导致尼古丁在体内的积累，并形成条件性位置偏好。
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  Mecamylamine能够减弱烟雾引起的奖赏行为以及伏隔核中ERK/CaMKII/c-Fos的激活。

引言

吸烟是全球最可预防的健康问题之一。根据2020年《中国吸烟健康危害报告》，全球约有10亿吸烟者。在中国，15岁及以上人口的吸烟率为26.6%，吸烟者人数超过3亿（Wang和Chi，2021年）。香烟烟雾中含有数千种化学物质，其中许多被认为是致癌物和成瘾物质（Li和Hecht，2022年；Hecht和Hatsukami，2022年）。因此，慢性阻塞性肺病（COPD）、心血管疾病、慢性支气管炎、肺气肿和中风都与吸烟有关（Karnati等人，2021年）。吸烟最令人担忧的方面是其成瘾性。每年都有超过一半的吸烟者试图戒烟，但只有少数人能够长期坚持不吸烟（Chaiton等人，2016年；Lori等人，2025年）。此外，即使在初次戒烟一年或更长时间后也可能会复发。因此，迫切需要更好地了解吸烟的依赖机制。

尼古丁被认为是香烟烟雾中的主要成瘾成分，它能够激活中边缘多巴胺（DA）奖赏回路中的尼古丁乙酰胆碱受体（nAChRs），从而引发强化效应。反复接触尼古丁会导致尼古丁依赖和随后的成瘾（Laviolette和van der Kooy，2004年；Jiang等人，2025年）。伏隔核（NAc）是中边缘奖赏回路的关键组成部分，在尼古丁诱导的奖赏和相关学习中起着重要作用。在NAc中，细胞外信号调节激酶（ERK）和钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）是调节与奖赏相关学习和记忆的神经信号传导和突触可塑性的关键因子，而c-Fos则常被用作响应奖赏刺激的神经激活标志物（Jia等人，2021年；Chellian等人，2024年）。因此，ERK和CaMKII的激活以及c-Fos的表达可能提供了尼古丁烟雾暴露引起的神经反应的分子指标。目前，有几种方法用于评估尼古丁的奖赏效应，包括CPP、尼古丁自我给药、尼古丁辨别和脑刺激奖赏。其中，CPP模型是一种标准的临床前行为模型，与自我给药模型相比，它通常需要较少的培训，因此可以更可靠地评估尼古丁的奖赏效应（Wilar等人，2019年；Monari等人，2024年）。此外，CPP模型结合标准神经科学技术现已扩展到人类研究，以研究药物的奖赏效应（Napier等人，2013年）。

香烟烟雾中除了尼古丁外还含有其他生物碱，如nornicotine、myosmine、anabasine、anatabine、cotinine和isonicotine，这些生物碱可以激活或抑制nAChRs，从而诱发或抑制成瘾（Alijevic等人，2020年；Chavez-Noriega等人，2000年）。这表明吸烟成瘾不能仅仅归因于尼古丁依赖，而是多种化学物质的综合效应（Alijevic等人，2020年）。然而，目前还缺乏专门针对香烟烟雾引起的成瘾的CPP模型。本研究旨在开发一种可调节浓度的小鼠CPP模型，以进一步探索吸烟成瘾的效应和机制。

部分摘要

吸烟暴露装置的构建

迄今为止，尚无专门为研究香烟烟雾引起的尼古丁奖赏效应设计的小动物暴露系统。基于以往的研究和我们的实验经验，我们开发了一种定制的吸烟暴露装置。如图1所示，一台双通道吸烟机（中国北京惠荣和有限公司制造）连接到了一个气体控制系统（同为中国北京惠荣和有限公司制造）。该吸烟机能够产生标准化的

小鼠的行为和生理评估

在吸烟暴露的第一天，小鼠表现出烦躁和易激动的症状，表现为在暴露室内持续奔跑。随着暴露次数的增加，一些小鼠出现了呼吸困难、反应迟钝、咳嗽增多以及毛发粗糙凌乱的情况。到了第一周末，小鼠似乎适应了烟雾暴露，最初表现出过度活跃的行为，随后变得昏昏欲睡、蜷缩在一起，并且运动活动显著减少。

讨论

尼古丁奖赏的机制极其复杂，评估动物模型中的依赖程度和戒断症状仍然是一个持续的挑战。要研究尼古丁奖赏的形成、维持和复发，主要障碍在于开发有效的动物模型和行为评估方法（Chang和Grieder，2024年；Gellner等人，2016年）。已经报道了多种模型，包括皮下注射、自我给药等

结论

总之，本研究建立了一种可重复且可调的小鼠香烟烟雾诱导的CPP模型。剂量依赖的行为反应、相应伏隔核信号通路的激活以及对尼古丁受体阻断的药理敏感性共同验证了该模型作为研究烟雾诱导尼古丁奖赏工具的有效性。这一平台可能有助于未来探索烟草相关依赖的机制

CRediT作者贡献声明

胡安-fu： 数据分析、数据整理。蒋建： 方法论设计、实验实施、资金获取。李霞： 软件开发、资源准备、方法论制定。夏倩： 验证、实验实施。周国军： 原稿撰写、验证、监督、资金获取。王红娟： 原稿修订与编辑、监督。徐成云： 验证、监督。吴雪梅： 原稿修订与编辑、数据可视化。

机构审查委员会声明

所有动物实验均获得了杭州市动物伦理委员会的批准（批准编号HZCU-26171）。

资助

本工作得到了中国国家烟草公司（110202202019）的关键研发计划的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

An-fu Hu|Jian Jiang|Xia Li|Qian Xia|Guo-jun Zhou|Hong-Juan Wang|Chengyun Xu|Ximei Wu