缺氧相关性功能性光声断层成像（hc-PAT）增强乳腺癌检测

《Photoacoustics》：Hypoxia-correlated functional photoacoustic tomography enhances breast tumor detection

　　

乳腺光声断层成像（Photoacoustic Tomography, PAT）能够实现高空间分辨率与光学对比度的无创血管成像，但既往研究大多聚焦于静态解剖结构而非功能动态。研究人员引入了缺氧相关性功能性光声断层成像（hypoxia-correlation functional PAT, hc-PAT），利用恶性肿瘤异常的血管反应性。受试者交替进行屏气与正常呼吸，以诱导短暂性全身性缺氧，并通过脉搏血氧仪进行监测。同步执行hc-PAT成像，并将体素信号与氧合波形进行相关性分析以生成功能图。恶性肿瘤与周围组织相比显示出显著更高的相关系数，能够清晰勾画出与磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）及肿瘤病理生理学相一致的病灶。定量分析显示，恶性病例的乳腺间不对称性大于良性病例（p～0.014）。hc-PAT还能灵敏地追踪新辅助化疗反应，显示缺氧反应性降低，同时MRI证实肿瘤缩小。这项初步研究表明，hc-PAT可利用内源性功能对比增强乳腺癌检测，提示其具有灵敏、无需注射的功能成像潜力，有待在更大规模队列中验证。

乳腺癌是女性癌症相关死亡的第二大原因，早期筛查和检测对降低死亡率至关重要。然而，现有影像手段各有局限：钼靶存在电离辐射且对致密乳腺敏感性低（敏感性<50%）；超声虽能补充结构和功能信息，但高度依赖操作者，且常规标志物难以区分恶性和良性病变；乳腺磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）需静脉注射对比剂，存在肾毒性等风险；弥散光学断层成像虽提供功能对比，但空间分辨率差。光声断层成像（Photoacoustic Tomography, PAT）结合光学激发与超声检测，可无创显示血管，并可通过内源性血红蛋白实现功能成像。但既往临床研究多集中于静态病灶特征，如血管形态或平均氧饱和度，动态血管反应性潜力未被充分利用。

为此，研究人员将既有的屏气缺氧激发与时间序列相关分析——先前用于动态弥散光学断层成像（DOT）——发展至人类乳腺癌患者的高分辨率光声断层成像，提出缺氧相关性功能性光声断层成像（hypoxia-correlation functional PAT, hc-PAT）。其核心假设是：恶性肿瘤因血管结构异常、代谢需求高和血管舒缩控制受损，对短暂全身性缺氧产生比正常组织更强烈的同步反应，从而产生功能对比。研究人员在一项小型前瞻性队列中验证了该方法的可行性，并显示其可用于新辅助化疗反应监测。

研究人员使用定制环形阵列PAT系统，该设备包含512个超声换能器，以1064 nm脉冲激光照明乳腺。在hc-PAT模式中，换能器环固定于肿瘤大致深度，以10 Hz帧率获取截面时间序列。受试者进行约10秒屏气和10秒恢复呼吸的循环1-3次，通过指尖脉搏血氧仪持续记录全身动脉氧饱和度（SpO₂）。图像重建采用半时间通用反投影（universal back-projection, UBP）算法；为校正运动伪影，每个序列使用微分同胚demons算法进行配准。随后，计算每个像素的时间迹与SpO₂波形之间的Pearson相关系数，并通过扫描-10至10秒的时滞选择最优延迟。相关系数图经中值滤波和阈值处理定义为功能热点。研究队列来自三个单中心前瞻性临床研究（加州理工学院CPHS 23-1359、24-1428、20-1040；希望之城IRB 17315、23909、19552），共纳入5例恶性病变（如浸润性导管癌、浸润性小叶癌）和3例良性病变（如囊肿、纤维腺瘤）。

研究结果分述如下：

**系统设置与功能成像协议。** 研究人员描述了hc-PAT系统及呼吸激发流程。在屏气期间，SpO₂通常下降1-2个百分点，随后恢复。像素与SpO₂波形相关生成的彩色功能图可叠加于解剖图像上，凸显对缺氧敏感的肿瘤区域。

**与MRI图像比较。** 研究人员将hc-PAT功能热点与增强MRI病灶进行空间比对。在恶性病例中，hc-PAT高相关区与MRI增强病灶位置一致，无需外源对比剂即可定位肿瘤。经地标配准后，两种模态测得的病灶长轴尺寸呈正相关（Pearson r=0.60，平均绝对差4.97 mm），证实空间一致性。

**恶性与良性病变比较。** 研究人员计算了患侧与对侧乳腺的特征比值。结果显示，恶性组的缺氧相关系数比值显著高于良性组（p～0.014，Hedges' g=3.6，95%置信区间[3.2,10.6]），而传统结构特征（光声幅度比值、血管密度比值）区分能力有限。说明缺氧相关功能对比可提供更优的恶性-良性判别力。

**监测肿瘤对化疗的反应。** 研究人员对一位接受新辅助化疗的浸润性导管癌患者进行纵向观察，发现治疗期间hc-PAT热点面积缩小、强度降低，与MRI显示的肿瘤缩小一致。基于连续10×10像素块的非参数Friedman置换检验显示，治疗前后缺氧反应性差异显著（p<0.001），提示hc-PAT可灵敏捕捉治疗诱导的血管正常化。

研究人员在讨论中强调，该方法的机制基础在于肿瘤血管的“混沌”特性——快速不规则生长、动静脉短路、缺乏平滑肌/周细胞支持、自身调节能力受损，以及肿瘤细胞高代谢造成的基础氧债。正常组织在缺氧时可通过血管扩张维持供氧，而肿瘤血管无法有效调节，故在全身性缺氧激发下出现更剧烈的氧合波动。

同时，研究人员承认该研究为探索性先导研究，存在多项局限：当前2D环形阵列只能成像单一冠状平面，需预先知道肿瘤深度；指尖血氧计仅提供全身动脉氧合信息，无法完全反映乳腺微血管动力学；样本量小（5例恶性、3例良性）；单波长（1064 nm）无法分离氧合/脱氧血红蛋白贡献，因此hc-PAT测量的是动态相关而非绝对局部氧饱和度；且呼吸激发方案因受试者耐受性而存在变异性。未来方向包括三维体积成像、多波长照明，以及更大规模多中心研究以验证诊断性能。

研究结论可概括为：这项研究将高分辨率光学吸收成像与简单生理学激发相结合，首次在人类乳腺癌患者中展示了屏气缺氧激发与高空间分辨率（~0.25 mm）环形阵列PAT的联合应用，能够生成体素级血管反应图；在同一队列中，缺氧相关生物标志物区分恶性与良性病变的效果优于传统结构PAT特征；并提供了hc-PAT跟踪个体患者新辅助化疗反应的纵向证据。肿瘤因混乱且易缺氧的血管系统而表现出正常组织所不具备的夸张缺氧反应，这一附加功能维度有潜力与现有影像模式联合，提高乳腺癌检测的敏感性和特异性，为无创、无需注射的功能成像开辟了临床转化路径。