视野检查与光学相干断层扫描视网膜厚度测量对无或轻度糖尿病视网膜病变的诊断能力

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Diagnostic capability of perimetry and optical coherence tomography based retinal thickness measurements in diabetic patients with no or mild retinopathy

　　

基于视野检查法和光学相干断层扫描（OCT）的视网膜厚度测量对无或轻度视网膜病变糖尿病患者的诊断能力。颞侧神经纤维层（NFL）增厚是轻度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）年龄校正后的稳健标志。视野平均偏差（MD）在检测早期糖尿病视网膜病变方面优于图形标准差（PSD）。MD和PSD与视网膜层厚度无有意义的相关性。年龄校正可完全解释PSD差异，但不能完全解释MD差异。MD在区分NPDR与对照组时显示出最高的诊断准确性（AUC=0.876）。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症，约影响三分之一的糖尿病患者。DR通常分为非增殖性（NPDR）和增殖性（PDR）两大阶段。NPDR以微动脉瘤和视网膜出血等微血管异常为特征，其诊断主要依据眼底照相；伴随的黄斑水肿可能导致视功能损害。光学相干断层扫描（OCT）自1991年问世以来，已发展为无创、高分辨率的视网膜成像手段，结合自动分割算法可精确测量全视网膜及各个独立层的厚度。因此，视网膜层厚度越来越被视为DR诊断和监测的影像生物标志物。在功能评估方面，视野检查参数如平均敏感度（MS）和平均偏差（MD）被用于量化视觉功能，其中MS指受试者在视野检查中50%概率检测到刺激光点的平均亮度水平，MD则反映个体敏感度相对于同年龄正常人平均值的偏差。既往研究虽已观察到DR患者视网膜层厚度和视野参数的变化，但多数只针对单一类型指标，或在未充分划分早期疾病阶段的情况下进行分析；结构改变与功能受损之间的关系也不一致。因此，需要一项同步评估结构、功能且对多重比较和组间人口学差异恰当校正的研究。

研究人员开展了一项横断面研究，纳入174名受试者，分为健康对照组、无DR糖尿病组（NoDR）和轻度NPDR组，每组58人。糖尿病组来自内分泌科转诊患者，糖尿病诊断依据HbA_1c≥6.5%；对照组为无糖尿病史且年龄18岁以上者。所有受试者均接受了包括裂隙灯、眼底镜、眼压计和屈光检查在内的全面眼科检查，排除其他眼部疾病、明显屈光不正、黄斑水肿及妊娠等情况。DR严重程度依据国际临床糖尿病视网膜病变疾病严重程度量表由资深眼科医师分级。

主要关键技术方法包括：（1）视野检查：使用Humphrey视野分析仪，采用30° SITA Standard策略，记录MD和PSD；（2）视网膜厚度测量：采用Spectralis SD-OCT，在散瞳状态下获取以黄斑中心凹为中心的标准化扫描，测量全视网膜及七层视网膜厚度（神经纤维层[NFL]、神经节细胞层[GCL]、内丛状层[IPL]、内核层[INL]、外丛状层[OPL]、外核层[ONL]、视网膜色素上皮[RPE]）在中心、上方、下方、鼻侧、颞侧五个区域的值；（3）统计分析：采用单因素方差分析和Tukey事后检验比较组间差异，因共进行42次独立比较，Bonferroni校正阈值为α=0.0012；因对照组年龄与糖尿病组差异明显，对MD、PSD及所有名义显著参数进行以年龄为协变量的ANCOVA；结构-功能关联采用Pearson相关分析；诊断效能通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估。所有OCT操作和视野检查由经过培训的同一操作员完成，每名受试者仅纳入一只眼。

结果部分：

3.1 年龄调整分析

未校正分析中，颞侧NFL厚度在NPDR组（25.14±8.62μm）明显大于NoDR组（19.43±4.17μm）和对照组（19.34±5.15μm）；鼻侧INL厚度也从对照、NoDR到NPDR递增；中央INL亦增厚；MD在三组间依次降低。由于对照组平均年龄（31.76±9.31岁）显著低于NoDR（52.76±11.07岁）和NPDR（56.72±8.66岁），ANCOVA年龄校正后证实：颞侧NFL增厚（P<0.001）和鼻侧INL增厚（P=0.007）仍显著，为疾病相关真实改变；PSD组间差异在年龄校正后完全消失（P=0.80 vs 未校正P=0.039）；中央INL不再显著（P=0.135）；MD的差异仍显著但减弱（P=0.011 vs 未校正P<0.001），说明年龄只能部分解释MD下降。

3.2 结构-功能相关性

在全体受试者及糖尿病亚组中，MD和PSD与全视网膜、NFL、GCL、INL厚度均无有意义相关（所有|r|<0.21，多数P>0.05）。表明结构上视网膜层厚度增减与视野敏感度下降在个体层面不呈对应关系。且MD与年龄的相关系数（r=0.476，P<0.001）高于其与任何结构参数的相关系数。

3.3 诊断性能

MD在所有两两比较中均优于PSD。MD区分对照组与NoDR的AUC为0.766（95%CI:0.680–0.853），区分对照组与NPDR的AUC为0.876（95%CI:0.811–0.941），区分NoDR与NPDR的AUC为0.665（95%CI:0.565–0.764）。而各OCT层厚参数AUC多在0.5附近或更低，例如INL区分对照组与NPDR的AUC仅0.302，提示结构参数在本早期队列中鉴别价值有限。

讨论与结论

讨论中，研究人员强调颞侧NFL增厚和MD下降是最稳健的发现。在轻度NPDR中观察到NFL增厚而非变薄，与早期内层视网膜炎症或水肿过程相符；鼻侧INL增厚亦支持糖尿病早期即出现神经血管单元（包括胶质细胞和Müller细胞）改变的观点。研究人员还透明报告，初始分析中一些NFL和ONL变薄的结果在重新计算后未复现，因此予以撤回。结构-功能相关性缺失提示功能丧失和结构变化可能是平行事件，或功能损害先于可检测结构改变。本研究的主要局限包括：对照组年龄不匹配；糖尿病病程和HbA_1c未能在个体水平纳入校正；DR分级未设第二位掩蔽读图者；样本量计算未考虑多重比较后的效能降低。结论翻译如下：在对多重比较和组间意外年龄不平衡进行校正后，颞侧NFL增厚和视野MD降低仍是无或轻度糖尿病视网膜病变患者中最稳健的结构与功能异常；MD，而非PSD，是检测这些早期改变的更有用的视野指标。然而，由于缺乏结构-功能相关性，加之前述年龄匹配和代谢协变量数据不足的限制，本数据集尚不能确立早期OCT可检测改变与功能性视力丧失之间的直接因果关系。上述发现需要在年龄匹配且具有完整代谢协变量的样本中重复验证后，方可考虑将神经异常纳入糖尿病眼病分类的扩展。