假异叶素A?J：源自异叶假楼梯草的环状肽及其靶向α-葡萄糖苷酶的抗糖尿病潜力

《Phytochemistry》：Pseudoheterins A?J, cyclic peptides from Pseudostellaria heterophylla and their potential as antidiabetic agents targeting α-glucosidase

　　

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  从Pseudostellaria heterophylla中分离出十种新环肽。
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  应用液相色谱 - 质谱联用 (LC-MS) 和以茚三酮作为显色剂的薄层色谱 (TLC) 分析进行环肽检测。
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  通过波谱分析、LC-MS/MS、合成及 Marfey 法确认结构。
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  评估了所有环肽的 α-葡萄糖苷酶抑制活性。
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  Pseudoheterin B 可能成为天然抗糖尿病药物的先导化合物。

引言

糖尿病是一种以高血糖为特征的复杂多系统慢性代谢性疾病，已成为全球重大健康挑战。这种严重疾病通过引发各种并发症，主要涉及心血管疾病、肾功能障碍和神经病变，显著降低了生活质量并增加了死亡率 (Abel et al., 2024; Tomic et al., 2022)。除了生活方式的改变外，当代糖尿病药物治疗主要依赖口服降糖药。α-葡萄糖苷酶抑制剂常用于缓解餐后高血糖 (Bhatnagar and Mishra, 2020)。然而，临床可用药物如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖通常与胃肠道不良反应相关，包括腹胀、恶心、便秘和腹泻，这些影响耐受性和患者依从性 (Sugandh et al., 2023)。因此，为了避免这些不良反应，迫切需要探索源自中药 (TCMs) 的天然产物作为糖尿病治疗的替代药物。

“药食同源植物”的概念代表了中药独特的健康理论，经数千年临床实践证实，并日益被现代医疗机构认可 (Sun and Shahrajabian, 2023; Wali et al., 2022)。Pseudostellaria heterophylla (Miq.) Pax，中文又称“太子参”或“孩儿参”，是一种典型的药食同源草药，因其具有抗糖尿病、免疫调节、抗氧化和止咳作用而在中药中使用 (Li et al., 2025a)。植物化学研究表明，P. heterophylla 含有多种生物活性成分，包括环肽、多糖、皂苷和氨基酸。其中，环肽是其特征成分 (Lei et al., 2025; Yang et al., 2021, 2025a)。

环肽主要由氨基酸通过肽键或酰胺键进行头尾相连或侧链相连形成 (Tan and Zhou, 2006)，广泛分布于动物、植物和微生物中，并表现出强大的生物活性，具有显著的药用开发潜力 (Yang et al., 2025b; Zhang et al., 2024a)。与线性肽相比，环肽通常表现出增强的选择性、活性和代谢稳定性。环肽表现出广泛的生物活性，包括抗菌、镇静、抗肿瘤和免疫抑制作用 (Ji et al., 2024; Luo et al., 2022)。胰岛素，一种用于糖尿病治疗的二硫键环肽，代表了早期成功的基于环肽的药物，突显了环肽在代谢疾病中的治疗潜力。迄今为止，已从六个被子植物科中分离出超过 450 种不同的植物环肽 (Chigumba et al., 2022; Deng et al., 2025; Tan and Zhou, 2006)。其中，包括 cyclogeobomptides A 和 B、segelin I、nummularine R、nummularin C、hemsine A 和 gypsophin 在内的几种代表性环肽已被报道具有 α-葡萄糖苷酶抑制活性，突显了其作为抗糖尿病药物的潜力 (Choudhary et al., 2011; Luo et al., 2007; Yan et al., 2024; Zheng et al., 2015)。这种稀缺性表明，需要识别具有强效 α-葡萄糖苷酶抑制作用的其他植物环肽，以扩展候选抗糖尿病药物的库。

在过去的二十年里，我们致力于发现植物及其内生真菌中天然存在的生物活性环肽，并建立了针对其鉴定的高效策略 (Feng et al., 2022, 2023, 2024, 2025; Li et al., 2025b; Liu et al., 2025; Wang et al., 2024)。迄今为止，我们的实验室已分离出超过 250 种环肽 (Chen et al., 2015; Hu et al., 2019; Li et al., 2018; Wang et al., 2015, 2018)。在本研究及其他人的前期工作中，已从 P. heterophylla 中分离出 19 种环肽 (Chen Q.F. et al., 2022; Ding et al., 1999; Morita et al., 1994a; Morita et al., 1994b; Morita et al., 1994c; Morita et al., 1995; Tan et al., 1993; Tan and Zhou, 1995; Yang et al., 2003; Zhao et al., 2022)，其化学性质总结于图 1。在此基础上，我们对这种中药药食同源植物进行了 LC–MS 引导的植物化学研究，以扩展其环肽的结构多样性，并发现新的 α-葡萄糖苷酶抑制剂作为抗糖尿病候选物。本文描述了这些环肽的分离、结构阐明及其 α-葡萄糖苷酶抑制活性和体内降糖效果的评估。

章节摘要

结果与讨论

P. heterophylla 的甲醇提取物经硅胶柱色谱 (CC) 分段，在以上述试剂作为显色剂的薄层色谱 (TLC) 分析指导下获得了总环肽组分 (Zhou and Tan, 2000)。该组分结合已报道的 P. heterophylla 环肽的化学性质，通过 LC–MS (图 2 和图 S1) 进行了进一步分析。该组分包含多种已知环肽和几种此前

结论

糖尿病是一种多因素代谢障碍，其特征是由胰岛素分泌受损、胰岛素作用受损或两者兼有引起的慢性高血糖。理想的抗糖尿病药物应表现出强效的降血糖作用，同时预防或延缓长期糖尿病并发症。α-葡萄糖苷酶的抑制构成了降低餐后高血糖的有效治疗策略。在此背景下，源自药食同源中药的天然产物代表了有吸引力的

一般实验程序

高分辨电喷雾质谱 (HR–ESI–MS) 数据记录于安捷伦 Q-6200-TOF 质谱仪。核磁共振波谱 (NMR) 采集使用布鲁克 AM-600/400 NMR 谱仪。旋光度使用珀金埃尔默 241 旋光仪测定。紫外光谱 (UV) 使用岛津 Biospec-2600i 分光光度计获得。红外光谱 (IR) 在布鲁克 Tensor 27 傅里叶变换红外光谱仪上测量。电喷雾质谱 (ESIMS) 记录于沃特世 Xevo-TQD 质谱仪。柱色谱 (CC) 使用硅胶进行 (200–300 目，100–200

CRediT 作者贡献声明

Li Feng: 写作 – 初稿，可视化，调查，正式分析。Bing-Yun Lu: 可视化，调查。Jun-Ting Fan: 调查，数据管理。Xin-Jia Wang: 调查。Jia Wang: 写作 – 审阅与编辑，监督，项目管理。Yuan-Xiang Gong: 调查。Xin Li: 调查。Rui Zhang: 调查。Ning-Hua Tan: 监督，资源。Zhe Wang: 写作 – 审阅与编辑，监督，资源，项目管理，概念化。

利益冲突声明

作者声明没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本工作得到国家自然科学基金 (32470426, 32300338, and 32570466) 和 国家重点研发计划 (2023YFA0916000) 的支持。

Li Feng|Bing-Yun Lu|Jun-Ting Fan|Xin-Jia Wang|Jia Wang|Yuan-Xiang Gong|Xin Li|Rui Zhang|Ning-Hua Tan|Zhe Wang