《Phytomedicine Plus》：Ginger and Rheumatoid Arthritis: A Review of Anti-Inflammatory and Gut Microbiome-Modulating Mechanisms Towards A Dual Therapeutic Model
编辑推荐：
背景：类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种长期、自身免疫性及炎症性疾病，导致进行性关节破坏、关节组织功能残疾以及潜在全身副作用。因此，当前治疗—包括改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumati
背景：类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种长期、自身免疫性及炎症性疾病，导致进行性关节破坏、关节组织功能残疾以及潜在全身副作用。因此，当前治疗—包括改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs）和生物制剂—的局限性及其副作用，凸显出需要探索超越这些现有药物作用的补充治疗。姜（Zingiber officinale）含有生物活性酚类化合物，如姜酚（gingerol）和姜烯酚（shogaols），有助于减轻炎症和氧化应激，并可能有效管理RA。目的：在肠–关节轴框架内，综述评估已发表文献中姜及其活性化合物对RA临床症状、肠道微生物群及相关结局的影响。结果：姜的活性化合物，尤其是6-姜酚（6-gingerol）和6-姜烯酚（6-shogaol），可降低炎症细胞因子—肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）、白细胞介素-1β（Interleukin-1 beta, IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）—并改善动物模型中的炎症和关节破坏；该作用通过抑制核因子κB轻链增强子活化B细胞（Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells, NF-κB）和环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）通路以及激活核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）实现。研究表明，姜通过调节肠道微生物群和增加短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）产生，帮助调节肠–关节轴。然而，低生物利用度和姜成分异质性是其临床局限。结论：姜具有多重抗炎和抗氧化机制，显示出作为RA补充选择的潜力。基于有希望的临床前证据，开展随机临床试验（randomized clinical trials, RCTs）至关重要。这些研究将有助于确认治疗的安全性和有效性，并建立标准剂量。考虑到姜的安全性和可负担性，它可能代表管理RA的一种可负担的补充膳食选择。
研究背景：RA约影响普通人群0.5%，是慢性自身免疫炎症性疾病，具有进行性关节破坏、功能残疾、长期治疗、心血管风险及全身并发症。其发病机制复杂，TNF-α、IL-6等促炎细胞因子在炎症和关节破坏中起重要作用；对称性外周关节炎和抗环瓜氨酸蛋白抗体（Anti-citrullinated protein antibodies, ACPA）是重要临床标志。当前DMARDs、生物制剂和JAK（Janus kinase）抑制剂虽可控制炎症，但存在肝毒性、骨髓抑制、感染和心血管事件等限制，且部分患者反应不足。营养干预可能减少药物副作用并维持疗效。姜是研究较多的膳食生物活性物，其酚类成分具抗炎、抗氧化和免疫调节作用，但证据分散，尚未在肠–关节轴框架下综合评估。因此研究人员开展本综述。
方法概述：研究人员检索PubMed/MEDLINE、Springer、Europe PMC、Science Direct和Cochrane数据库（截至2026年2月），采用主题词与自由词组合，包括rheumatoid arthritis、ginger、Zingiber officinale、gingerol、shogaol、gut microbiota、gut–joint axis、SCFAs、NF-κB、COX-2、Nrf2等。纳入RCT、临床研究、系统综述、meta分析及与RA机制相关的动物和体外研究；排除病例报告、会议摘要、社论、信件、重复和不相关研究。初检257条记录，最终29篇文献纳入定性综合。因异质性未做定量meta分析，按主题归纳；未进行正式偏倚风险评估。证据来源为已发表文献中的RA患者、关节炎动物模型和体外实验，无统一新样本队列。
结果：
3 类风湿关节炎与肠道菌群失调的作用：RA与全身并发症、血管翳形成、软骨破坏、滑膜增生、类风湿因子（rheumatoid factor, RF）/ACPA及社会经济负担相关。动物和人类研究显示，RA存在肠道菌群失调，丁酸产生菌如Faecalibacterium减少，促炎菌如Streptococcus增加；RA患者SCFA产生菌减少。肠–关节轴连接肠道微生物、肠上皮屏障、免疫系统和关节炎症。高脂饮食可增加脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）；肠屏障受损时LPS进入循环，引起低度内毒素血症，RA患者LPS、脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein, LBP）、可溶性CD14（soluble CD14, sCD14）升高并与疾病活动相关。LPS激活Toll样受体4（Toll-Like Receptor 4, TLR4），促进IL-6、IL-1β、白细胞介素-23（Interleukin-23, IL-23）、TNF-α，使免疫向辅助性T细胞17（T Helper 17 Cells, Th17）偏移并抑制调节性T细胞（Regulatory T Cells, Treg），参与关节免疫激活。滑膜中巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞和成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes, FLS）相互作用，FLS产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP）和核因子κB受体活化因子配体（Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand, RANKL），导致持续滑膜炎和骨破坏。
4 姜的生物活性成分及其抗炎特性：姜含gingerol、shogaol、paradol和zingerone等。鲜姜主要含gingerol，热处理后转化为shogaol、zingerone和paradol。姜成分口服生物利用度低，受水溶性差、肠道吸收有限和快速代谢限制；纳米乳、脂质体、植物体、固体脂质纳米粒和自乳化制剂等被研究以提高稳定性和吸收。Shogaols因α,β-不饱和酮亲电结构，活性通常高于gingerols，6-shogaol和10-shogaol尤其突出；10-shogaol较长碳链有时活性更强。姜成分抑制NF-κB，减少TNF-α、IL-6、IL-1β；抑制COX-2而不抑制COX-1，减少前列腺素；8-shogaol和10-shogaol对COX-2抑制更强。姜酚类可降低活性氧（reactive oxygen species, ROS）并提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、过氧化氢酶（catalase）和谷胱甘肽过氧化物酶。姜还能调节肠道微生物，增加Faecalibacterium等SCFA产生菌和Lactobacillus，减少Ruminococcaceae，增加丁酸。姜制剂未标准化，高效液相色谱（high-performance liquid chromatography, HPLC）指纹用于定量6-gingerol和6-shogaol，商品姜产品成分差异显著。
5 临床前证据：姜与类风湿关节炎：胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis, CIA）等动物模型中，姜及其成分可减少关节水肿、炎症和促炎细胞因子，保护软骨；也可能减少菌群失调并增加SCFA，但研究少。多数研究样本小、干预短、方案多样且缺乏随机盲法，CIA主要模拟急性炎症，不能完全再现人类RA。?z等在大鼠CIA中给予姜提取物，降低关节损伤和肿胀及TNF-α、IL-6、白细胞介素-17（Interleukin-17, IL-17）、COX-2、NF-κB，并调节Wnt信号。Chen等发现Cedrol在CIA小鼠中降低关节炎指数、中性粒细胞浸润、TNF-α、IL-1β、RANKL、COX-2，抑制细胞外信号调节激酶（Extracellular Signal-Regulated Kinase, ERK）/丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase, MAPK）和NF-κB。Karata?等用芒果姜在CIA大鼠中降低IL-1β、IL-6、TNF-α并保护软骨。佐剂诱导性关节炎（Adjuvant-induced arthritis, AIA）模型中，Funk等姜提取物抑制COX-2/脂氧合酶（Lipoxygenase, LOX）并减少足爪水肿；Bashir等zingerone降低TNF-α、IL-1β和氧化标志；Jo等8-shogaol降低足爪厚度、IL-17和滑膜炎，抑制转化生长因子β活化激酶1（Transforming Growth Factor-Beta-Activated Kinase 1, TAK1）。Long等meta分析提示关节炎评分和细胞因子降低约30–60%。总体显示shogaols更强，但模型和制剂差异限制比较。
5.1 微生物群介导效应：Zhang等Cedrol在实验RA模型中减轻疾病严重度并调节肠道微生物，可能减少菌群失调和促进SCFA，机制未完全阐明，涉及Janus激酶3（Janus Kinase 3, JAK3）、MAPK和NF-κB。SCFA可通过G蛋白偶联受体41/43（GPR41/GPR43）、抑制组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases, HDAC）、增加Foxp3（Forkhead Box P3）、诱导Treg并抑制Th17和IL-17。但姜诱导的SCFA变化在RA中是否经该通路尚未证实，需要纵向宏基因组研究。
6 人类研究姜的作用：临床证据有限，少数RCT显示C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和IL-1β等适度降低，但不一致。姜作为常规治疗辅助可能改善疼痛和关节僵硬，但证据有限。微生物群调节证据间接，来自其他炎症疾病。多数试验样本<100例、随访8–12周，使用替代炎症标志物。Aryaeian等双盲RCT显示1.5 g/天姜粉12周降低高敏CRP（high-sensitivity CRP, hs-CRP）和IL-1β mRNA；另一试验增加Foxp3并降低维甲酸相关孤核受体γt（Retinoic Acid Receptor-Related Orphan Receptor Gamma T, RORγt）和T-bet（T-Box Transcription Factor）。系统综述和meta分析提示姜可降低疾病活动评分-28（Disease Activity Score-28, DAS-28）和CRP，亚组分析在病程<2年和剂量>1 g/天更有效。Javadi等显示DAS-28降低?0.9，但疼痛、僵硬和CRP无显著差异。Morvaridzadeh等发现姜降低CRP、TNF-α和IL-6，但异质性高。Haghighi等和Mozaffari-Khosravi等在膝痛/骨关节炎人群中显示镇痛和抗炎作用，而非明确RA。所有RCT均未专门研究肠–关节轴机制。
6.1 通过微生物群调节的间接证据：尚无临床研究直接评估RA患者中姜对肠道微生物的影响。其他炎症疾病和动物模型提示姜可能恢复微生物稳态、减少菌群失调、增加丁酸，并促进Akkermansia和Lactobacillus。神经病理性疼痛大鼠模型显示姜多酚可改变肠道微生物，但与RA相关性不明。因此该机制仍为假说。
6.2 缺乏大规模RCT及挑战：缺乏评估临床相关结局的大规模RCT。长期DAS-28改善、影像学进展和肠道微生物组成未充分研究。现有研究干预短、样本小且合并标准抗风湿药，难以分离姜的独立效应。姜酚生物利用度低、代谢快；纳米制剂在RA患者中缺乏研究。姜来源、提取、标准化和化学成分差异大，6-gingerol浓度变异明显。还需关注抗凝药等药物相互作用。未来需标准化制剂、多中心RCT、更长随访、统一终点、微生物测序和代谢组学。
7 姜与类风湿关节炎控制相关的机制：RA与肠–关节轴密切相关。肠道菌群失调和肠通透性增加是易感因素；肠屏障受损后LPS入循环并触发免疫激活。6-gingerol和6-shogaol保护肠上皮屏障，6-shogaol增加闭锁小带蛋白1（zonula occludens-1, ZO-1）和occludin，6-gingerol通过抑制p38 MAPK–NF-κB信号减少屏障破坏。姜酚类抑制NF-κB、选择性抑制COX-2、降低促炎细胞因子并激活Nrf2/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）抗氧化通路。Shogaols因亲电结构活性更强，10-shogaol对COX-2的IC
50最低（7.5 μM），且不抑制COX-1。COX-2抑制减少前列腺素、一氧化氮（nitric oxide, NO）和基质金属蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13, MMP-13），可能限制软骨降解。Nrf2激活HO-1和NAD(P)H醌脱氢酶1（NAD(P)H quinone dehydrogenase 1, NQO1）；6-shogaol修饰Keap1半胱氨酸，6-gingerol增强Nrf2/HO-1。SCFA通过GPR41/GPR43、HDAC抑制、Foxp3和Treg诱导，抑制Th17和IL-17。6-Gingerol和6-shogaol还降低树突状细胞（Dendritic Cells, DC）成熟，减少CD80、CD86和主要组织相容性复合体II（MHC II），从而减少T细胞激活。
讨论：姜具有抗炎和镇痛特性，有潜力作为RA辅助治疗。主要限制是gingerols和shogaols的低生物利用度。6-Gingerol口服吸收差，快速II相代谢，半衰期约30–80分钟，血浆峰1–2小时，结合物浓度低，难以在滑液达到有效浓度。脂质载体、自乳化、纳米制剂和piperine等被建议，但RA临床证据有限。鲜姜以gingerols为主，热处理后shogaols增加，商品姜补充剂gingerols约1–5%，标准化困难。P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）相互作用数据不一致；姜可能影响血小板和细胞色素P450（CYP）2C9/CYP3A4，需关注与抗凝药、甲氨蝶呤等相互作用。手术前至少14天避免非必需草药。常见副作用为胃肠道，≥1 g/天时部分人烧心；孕期<1 g/天一般可接受，但需考虑合并免疫抑制治疗。建议1–2 g/天耐受良好，但缺乏长期对照。HPLC标准化和纳米制剂是方向。当前临床证据不足以推荐姜常规用于RA。姜可能因安全、可负担和患者接受度而作为DMARDs辅助，可能减少非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs）或生物制剂剂量，但必须监测药物-草药相互作用。研究缺口包括长期大规模试验、微生物组研究、标准化制剂和剂量。未来应用标准化姜提取物并评估DAS-28和细胞因子谱。
结论翻译：已有观点提出，姜因其潜在抗炎作用及其姜酚和姜烯酚等生物活性成分，可能对RA治疗有用。研究人员分析结果表明，姜对疾病进展有积极作用，因为其调节NF-κB、MAPK和COX-2等多个炎症通路，抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17）产生，改善抗氧化防御（Nrf2）并防止软骨破坏。此外，姜能通过改善肠道菌群失调、恢复上皮屏障完整性、使Th17/Treg免疫平衡正常化及增加丁酸产生来影响肠–关节轴。尽管有这些有利结果，证据不足以推荐姜作为RA患者常规治疗干预。多数机制和生物学证据来自体外研究和动物实验。人类研究存在样本量小、干预持续时间极短、姜产品质量和类型差异、活性成分生物利用度低、姜产品未标准化及临床结局不一致等缺陷。这意味着即使姜有潜力成为良好补充治疗，仍未证明其在RA治疗中有效并具治疗作用。目前，姜仅可被视为辅助手段，而非RA传统疗法的直接替代品；不得将其视为DMARDs或任何常规疗法的替代，应用时需非常谨慎，尤其在接受抗凝药、甲氨蝶呤或任何药物的患者中。姜的使用必须适当监督，以确保患者不暴露于潜在危险的药物相互作用或剂量依赖性胃肠道副作用。主要考虑是开展样本量足够大的RCT，使用经过验证的产品，并进行长期临床评价，以阐明调节肠–关节轴是否是姜可在RA患者中产生的关键效应之一。
