精神分裂症的暴露组：环境风险指数的系统综述

《Schizophrenia Research》：The exposome in schizophrenia: A systematic review of environmental risk indices

　　

**摘要**

**背景** 精神分裂症是一种复杂的 psychiatric disorder，源于遗传易感性与跨越生命周期的多种环境暴露之间的动态交互作用。暴露组框架作为一种全面捕捉累积性和相互依赖的环境风险的方法应运而生，超越了传统的单因素模型。

**方法** 按照PRISMA指南进行系统综述，以综合当前关于精神分裂症及精神病谱系障碍中基于暴露组的指数在发展、验证和应用方面的现有证据。在PubMed、ScienceDirect和SciELO数据库中检索2005年至2026年发表的研究。纳入标准包括将多种环境暴露整合为累积性或潜在风险模型的原创研究和综述。使用ROBINS-E工具独立评估方法学质量和偏倚风险。方案已在PROSPERO前瞻注册（CRD420261286786）。

**结果** 共纳入33项研究，识别出五个主要复合指数：精神分裂症暴露组评分（ES-SCZ）、莫兹利环境风险评分（ERS）、精神分裂症早期逆境量表（EAS-Sz）、多环境风险评分（PERS）和韩国多环境风险评分（K-PERS-I）。跨研究一致显示，较高的累积环境负荷与增加的精神病风险、更严重的症状、认知损害及更差的功能结局相关。采用经验权重或基于情境校准的模型通常比简单加和法表现更好。

**结论** 累积环境负荷可通过结构化的基于暴露组的指数进行操作性定义，其中若干指数对精神分裂症及精神病相关结局展现出中等判别能力。然而，目前显著的方法学异质性和有限的外部验证限制了其临床适用性，凸显了实现标准化和严格的跨队列验证以推进转化应用迫切需求。

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**引言**

精神分裂症是一种复杂且异质性的精神疾病，以感知、思维、情感及认知的紊乱为特征。尽管大规模基因组学研究已识别出众多与易感性相关的位点（Trubetskoy等人，2022），但遗传易感性本身并不能完全解释疾病风险。经典的多因素模型强调遗传易感性与环境暴露之间的交互作用（McGue等人，1983）。该框架将精神分裂症概念化为跨越生命周期的动态基因-环境交互作用的涌现结果，而非孤立因素的后果。通过从单危险因素方法转向系统视角，暴露组范式提供了捕捉疾病异质性及其多面病因的框架。

精神分裂症中暴露组的研究旨在通过将多个暴露变量按其对精神病风险的贡献进行加权结合，全面量化个体的"环境负荷"。在此背景下，用于计算精神分裂症暴露组的变量跨越多个环境维度，从早期神经发育一直影响至成年期。其中最确立的是与儿童期逆境相关的变量，如身体、情感或性虐待、忽视、丧失父母等，这些变量与应激和炎症反应轴的神经生物学改变有关（Green等人，2010；Morgan和Gayer-Anderson，2016）。这些早期因素可能产生持续性易感性，并可能被生命周期中后续暴露所放大（Turecki和Meaney，2016）。另一组广泛记录的变量对应城市和社会因素，如城市性、人口密度、移民、种族歧视或社会隔离（Newbury等人，2019；Vassos等人，2012）。居住在密集或社会碎片化的城市环境中与威胁和社会应激相关的大脑网络激活增加有关（Meyer-Lindenberg和Tost，2012）。这些社会变量在暴露组研究中尤为相关，因为其效应往往是累积性的，并可能增强其他形式逆境的影响。在行为和毒物学层面，大麻使用是与其他精神病风险最一致相关的暴露之一，特别是在遗传或环境易感人群中（Marconi等人，2016；Reininghaus等人，2016）。其他行为因素，如酒精、烟草或兴奋剂药物使用，以及长期暴露于应激或睡眠剥夺，也是某些扩展暴露组模型的一部分（Manrai等人，2017；Padmanabhan等人，2017）。最近，"物理"环境暴露如空气污染、城市噪音和重金属暴露的纳入日益受到关注，这些暴露可影响神经免疫功能和神经系统的氧化过程（Calderón-Garcidue?as等人，2016；Kelly和Fussell，2015）。这些此前被视为边缘的变量，现在通过卫星污染数据或环境噪音指数等客观测量被整合到暴露组模型中，提高了估计的准确性（Vermeulen等人，2020）。最后，社会经济背景作为大多数暴露的交叉调节因素发挥作用。贫困、失业、居住不稳定和物质剥夺与更大的累积应激暴露、健康资源获取减少和更大的社会脆弱性相关（Adler和Newman，2002）。这些结构性决定因素与其他个体因素相结合时，有助于解释精神病风险的地理和社会变异性（Reininghaus等人，2016；Tost等人，2015）。

除累积评分外，新兴研究已应用维度建模方法来识别潜在暴露组结构。使用验证性因子分析，Pries等人（2022）提出了暴露组因子（EF），一种双因子模型，将共享的环境方差分解为两个正交维度：一般暴露组因子，反映整体环境负荷，以及特定子因子，捕捉领域相关方差（如社会逆境、物质使用、早期生命应激）。该模型反映了从单一领域暴露指数向多维潜在结构的概念转变，提供了可扩展的框架来研究暴露集群如何共同发生并与遗传易感性交互（Pries等人，2022）。

为量化环境暴露的累积和多维影响，多个小组开发了一系列基于暴露组的风险评分，包括精神分裂症暴露组评分（ES-SCZ）（Pries等人，2021a）、莫兹利环境风险评分（ERS）（Vassos等人，2020）、精神分裂症早期逆境量表（EAS-Sz）（Di Prinzio等人，2023）、多环境风险评分（PERS）（Padmanabhan等人，2017）和韩国多环境风险评分（K-PERS-I）（Rami等人，2025）。这些测量工具将经验证的暴露从童年创伤和大麻使用到产科并发症、社会经济地位、移民和近期应激事件等整合为累积性或潜在模型，以捕捉环境负荷。重要的是，这些工具能够检验剂量-反应效应、暴露之间的交互作用，以及与遗传和神经认知数据的整合。

该领域日益增长的兴趣反映了对精神分裂症理解的转变：从以基因组为中心的模式转向承认环境动态权重的模式。本综述在前人工作的基础上，明确比较现有的基于暴露组的指数，识别其共同架构和方法学差距，并讨论这些工具如何推进精神病流行病学。具体而言，其目的是：(1) 综合当前关于精神分裂症及精神病谱系障碍中基于暴露组的指数在发展、验证和应用方面的证据；(2) 比较其方法学途径，包括其组成和变量测量；(3) 讨论概念和经验挑战，包括分析其预测表现；(4) 概述在暴露组精神病学中整合环境和生物学数据（基因-环境整合）的未来方向。

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**方法**

本系统综述按照系统综述和荟萃分析的首选报告条目（PRISMA 2020）指南进行（Page等人，2021）。本综述方案已在国际前瞻性系统综述注册平台（PROSPERO）注册，注册编号为CRD420261286786，可从 https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261286786 获取。该注册旨在增强方法学透明度并确保……

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**结果**

研究选择过程的PRISMA流程图报告于图1。数据库检索识别出20,618条记录。在应用预定义过滤器（如语言、文章类型和全文可用性）后，1,831条记录进入筛选阶段。随后去除重复记录，保留1,799条。从这些记录中，通过审阅标题和摘要，排除了1,762篇文章。评估了37篇全文的纳入资格，其中4篇……

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**讨论**

本系统综述考察了旨在量化精神病中累积环境负荷的基于暴露组的指数。共33项研究符合纳入标准，识别出ERS、ES-SCZ、EAS-Sz、PERS和K-PERS-I为主要纳入指数。综合表明，纳入经验权重推导的模型相较于简单加和的环境风险评分倾向于展现更优的预测表现。与此同时，如EF等维度方法……

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**结论**

本系统综述综合了当前关于应用于精神分裂症及相关神经结局的基于暴露组的指数的证据。结果表明，累积环境负荷可通过结构化评分方法进行操作性定义，其中若干指数在不同研究中展现出小到中等的判别能力和概念一致性。然而，暴露评估、权重程序和验证策略中持续的显著变异仍然限制了……

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**CRediT作者贡献声明**

Claudia Parás：写作—审阅与编辑，写作—初稿。Covadonga García-San Nicolás：写作—审阅与编辑，写作—初稿。álvaro López-Díaz：写作—审阅与编辑。Esther Setién-Suero：写作—审阅与编辑。Rosa Ayesa-Arriola：写作—审阅与编辑，概念化。

**知情同意声明** 不适用。

**机构审查委员会声明** 不适用。

**伦理声明** 作者声明本研究不涉及人类或动物受试者。

**资助信息** Rosa Ayesa-Arriola博士由Carlos III卫生研究所的Miguel Servet合同（CP18/00003）和科学与创新部的Consolidator Grant（CNS2022-136110）资助。

**利益冲突声明** 作者声明无利益冲突。

Claudia Parás | Covadonga García-San Nicolás | álvaro López-Díaz | Esther Setién-Suero | Rosa Ayesa-Arriola