《Bulletin of the Korean Chemical Society》：Multicomponent reactions for DNA-encoded library construction: Scaffold diversity and reaction engineering strategies
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DNA编码文库（DELs）能够实现大规模筛选以用于命中化合物的鉴定，但获取超越平面芳香骨架的富含sp3、三维化学型仍具挑战性。多组分反应（MCRs）可通过单一步骤从简单构建模块组装出此类复杂结构，而反应工程策略已将DNA上的MCR适用范围拓展至此前不相容的转化
DNA编码文库（DELs）能够实现大规模筛选以用于命中化合物的鉴定，但获取超越平面芳香骨架的富含sp3、三维化学型仍具挑战性。多组分反应（MCRs）可通过单一步骤从简单构建模块组装出此类复杂结构，而反应工程策略已将DNA上的MCR适用范围拓展至此前不相容的转化反应，同时不损害DNA完整性。本综述总结了这些进展，并强调立体选择性与生物学验证是未来无环及DNA上MCR方法学发展的关键方向。
主体内容总结
引言
DNA编码文库（DEL）技术已成为早期药物发现中命中化合物鉴定的强大平台，能够合成并筛选包含数百万至数十亿小分子的巨大组合文库。在该方法中，每个合成步骤由共价连接于小分子的独特DNA序列编码，使得文库成员可在针对靶蛋白的亲和筛选后通过DNA测序进行鉴定。然而，DEL合成对化学反应施加了传统液相药物化学中未曾遇到的严格限制。由于DNA标签必须在整个合成序列中保持完整，反应须在含水或水混溶性介质中进行，在温和温度下，且避免强酸、强碱或促进DNA脱嘌呤或链断裂的条件。这些限制历史上将DNA上化学局限于相对狭窄的成熟转化反应，如酰胺偶联、还原胺化及简单取代或加成反应。多组分反应（MCRs）为扩展DEL可及的化学空间提供了直接途径。通过单次操作组装三个或更多组分，MCRs构建分子核心本身而非修饰已有核心，并以高原子经济性从易得起始原料实现；各组分位置的变化可直接转化为组合文库扩展。胶束催化、生物催化及固相合成等反应工程策略已将MCRs从液相DNA上合成拓展至基于微珠的DEL构建。
芳香环构建的MCRs
本节聚焦通过MCR合成多种杂环，包括Ugi、Van Leusen、Biginelli和GBB反应。2026年，Zhang课题组报道了一种Ugi型MCR，用于合成N-稠合咪唑并吡啶衍生物，将DNA标记的2-氨基吡啶衍生物、醛和三甲基硅氰（TMSCN）在温和含水条件下结合。广泛的芳基醛具有兼容性，包括含吲哚、苯并咪唑和吡唑等药用相关杂环的底物。Satz课题组于2019年将其应用于DNA上的Van Leusen咪唑环化反应，碱的选择是反应效率的关键参数，吗啉在测试碱中提供最高转化率。Peng课题组通过Cu–β-环糊精（β-CD）催化的水中一锅法合成1,2,3-三唑，实现了DNA上1,2,3-三唑的合成，使用TMSN?和硼酸酯，反应表现出广泛的底物范围。Peng课题组于2023年通过碱介导的Biginelli型反应在DNA上组装异胞嘧啶衍生物，结合DNA标记的胍衍生物、醛和氰基乙酸甲酯，Cs?CO?在DMSO中被确定为最优条件。Hwang课题组于2023年报道了通过GBB反应在DNA上合成咪唑并吡啶衍生物，使用AcOH作为添加剂，转化率超过90%。
非芳香环形成的MCRs
本节涵盖构建非芳香环的合成方法，包括成环反应、环化、环缩合、Ugi反应和环加成策略。2021年，Lu及其同事开发了一种DNA兼容策略，通过DNA标记的丙烯酰胺、靛红和脯氨酸的DNA上三组分环化构建含螺环的DELs。该方案在含水DMSO中仅通过环加成进行，高效获得结构多样的螺吡咯里西啶骨架，并进一步拓展至螺吡咯烷衍生物。2022年，Li及其同事通过药效团导向的封端策略实现了DNA上异吲哚骨架的构建，依赖胺与邻苯二甲醛（OPA）在DNA兼容温和条件下反应。2025年，Li及其同事利用原位吡啶盐合成策略，与醛和β-酮腈反应通过吡啶鎓叶立德介导的环化获得二氢呋喃衍生物。Li课题组于2022年建立了DNA兼容的4H-吡喃衍生物合成路线，结合DNA标记醛、丙二腈和烯醇化物，以DABCO为碱。Ding及其同事于2023年报道了通过Ugi型四中心三组分（4C-3C）反应在DNA上构建β-和γ-内酰胺。Hu及其同事于2022年引入铜催化的Kinugasa反应用于DNA上β-内酰胺合成。Li及其同事于2023年开发了DNA上噻唑烷酮（TZD）的合成路线，基于胺、异硫氰酸酯和溴乙酸乙酯的三组分成环反应。Li及其同事于2023年通过一锅两步策略解决了DNA上苯并二氮杂?骨架的构建问题。Hu课题组于2024年开发了从重氮化合物、亚硝基芳烃和烯烃的三组分环加成策略用于异噁唑烷合成。Li课题组于2025年报道了通过[3+2]环加成构建稠合吡咯烷的路线，经由DNA标记氨基酸、醛和马来酰亚胺原位生成亚甲胺叶立德。
无环官能化的MCRs
基于MCR的官能化能够以一锅方式同时安装多个官能团。Hwang和Song于2024年报道了DNA兼容的Mannich反应，用于合成β-氨基酮，使用4-十二烷基苯磺酸（DBSA）作为Br?nsted酸-表面活性剂催化剂。2025年，同一课题组报道了DNA兼容的Kabachnick-Fields（KF）反应，提供α-氨基膦酸酯，使用BiCl?促进DNA标记醛、胺和亚磷酸酯的三组分偶联。随后一年，该课题组报道了DNA兼容的Strecker反应，用于合成α-氨基腈，由Bi(NO?)?促进，以TMSCN为氰源。同年，Hwang和Song报道了DNA兼容的Ugi三组分反应（U-3CR），用于合成α-氨基酰胺。本课题组报道了一系列铜介导的三组分反应用于合成磺酰基官能化的无环骨架。2022年，开发了CuI介导的DNA标记炔烃与磺酰叠氮的三组分反应，以水为亲核试剂，DIPEA为碱，获得N-酰基磺酰胺。2025年，报道了Cu(acac)?介导的三组分反应，使用DNA标记炔烃、磺酰叠氮和仲胺，直接提供N-磺酰脒。
DNA兼容MCR开发的反应工程策略
DNA的化学脆弱性和较差溶解性限制了兼容反应的范围。反应工程策略通过修饰反应介质、反应相或催化剂等关键要素，扩展了DEL化学空间。Brunschweiger课题组广泛探索了使用CPG负载DNA的MCRs，该方法在负载于CPG上的短保护寡核苷酸上进行有机转化，随后裂解和DNA编码。近期研究通过Petasis反应和A3偶联扩展了CPG支持的MCR化学范围。OBOC方法是另一种固相支持策略，共享CPG的多项优势，同时实现独特的筛选格式。Kodaek课题组于2018年报道了可能适用于OBOC DEL合成的树脂上Mannich反应。药明康德研究人员于2025年报道了用于OBOC DEL合成的三组分Van Leusen反应。Brunschweiger课题组于2019年利用胶束作为纳米反应器，实现了常规DNA上合成中不相容的Br?nsted酸催化MCRs。基于寡核苷酸与胶束共聚物紧密相互作用的观察，Brunschweiger课题组开发了共聚物介导的DNA增溶策略（CECOS），使多种MCRs能在非极性有机溶剂中进行。利用生物催化剂是扩展DEL化学空间的另一新兴策略。2026年，Yu及其同事利用水解酶的催化混杂性开发了DNA兼容的MCRs，包括Aza-Diels-Alder、Biginelli和Mannich反应。
结论
在DEL构建的近期合成进展中，MCRs提供了获取富含sp3三维骨架的高效途径，从简单商业构建模块在单次操作中构建结构复杂性。近期反应工程策略，包括CPG固相载体、胶束和共聚物介质以及生物催化，已将此前不相容的转化反应（如过渡金属催化或无水/强酸条件）引入DNA上而不损害DNA完整性。尽管取得这些进展，范围限制依然存在。无环MCRs继续产生比环形成对应反应更窄的骨架多样性，立体选择性变体仍然稀缺。大多数DNA上MCRs仍停留在概念验证阶段，少数已整合到针对功能性生物靶标的验证DEL筛选中，这是范围之外的主要转化瓶颈。克服这一障碍需要合成化学家与筛选团队之间更紧密的合作，以及用于评估MCR衍生文库命中质量的标准化基准。
