基于高载药量锰基生物活性金属-有机框架的高效普萘洛尔递送系统研究

《ChemistryOpen》：Efficient Propranolol Delivery Enabled by Manganese-Based Bioactive Metal–Organic Frameworks With High Loading Capacity

： 研究人员开发了一种绿色高效的方法，利用锰基生物活性金属-有机框架（metal-organic frameworks, MOFs）作为生物相容性药物载体实现普萘洛尔的递送。研究人员合成并表征了具有高长径比的锰基生物活性MOFs，考察了其尺寸（平均17 μm）、形貌、稳定性、元素组成、结晶度、官能团、电荷特性及生物相容性（蛋白质吸附容量为0.03 μg μg?1（5 h），溶血率<0.5%）。随后，通过包封法将药物负载于MOFs上，并进行了药物释放研究。利用Zeta电位、CHN元素分析和热重分析（thermogravimetric analysis, TGA）确认了药物的成功负载。结果显示，包封效率达96%（0.5 W/W，药物/MOFs），最大载药容量（Qmax）为0.526 mg mg?1。药物释放研究表明，对于0.25 W/W（药物/MOFs）复合物，10 h后释放了93.72%的负载药物；而对于0.5 W/W（药物/MOFs）复合物，药物释放在3 h后达到平台期。动力学研究表明，较高的药物负载效率对应更长的释放时间和更高的释放速率。总体而言，本研究开发了一种用于普萘洛尔高效递送的生物活性平台，通过增强药物负载并实现药物可控释放，提高了治疗效果。

论文解读文章：

一、研究背景与问题

纳米材料因其独特的物理化学性质，在传感检测、催化、组织工程、药物递送等多个领域展现出广阔应用前景。其中，金属-有机框架（metal-organic frameworks, MOFs）作为一种由无机金属节点与有机配体通过配位键连接形成的多孔晶态材料，凭借其可调控的孔道结构、超高比表面积、高孔隙率以及良好的可逆相互作用能力，被视为理想的药物递送候选载体。然而，传统MOFs在药物递送应用中仍面临载药量有限、药物释放不可控以及生物相容性不足等挑战。

普萘洛尔（propranolol）是一种经典的β受体阻滞剂药物，广泛用于心血管疾病治疗。然而，该药物口服制剂存在半衰期短（仅3–6 h）和生物利用度低的问题，导致患者需频繁给药，进而引起血药浓度波动，降低治疗效果。因此，开发具有高载药容量和可控药物释放特性的新型递送系统，对于提升普萘洛尔的治疗效能具有重要意义。

二、研究内容与结论

针对上述问题，研究人员设计并合成了一种锰基生物活性MOF（Mn-MOF），该材料呈现针状形貌，具有高长径比（3–15），平均长度约17 μm，平均宽度约1.5 μm。研究人员对该MOF进行了系统表征，包括形貌、尺寸分布、元素组成、结晶度、热稳定性、水解稳定性及表面电荷等。结果显示，该Mn-MOF具有优异的结晶性和高热稳定性（可稳定至约400 °C），在纯水、1.0 M NaOH和1.0 M HCl中孵育24 h后分别保留98.2%、97.5%和96.6%的初始质量，证明其具有良好的水解稳定性。Zeta电位测定显示该MOF表面带负电荷（?18.5 mV）。

生物相容性评估方面，蛋白质吸附实验表明该MOF在生理pH条件下对牛血清白蛋白（bovine serum albumin, BSA）的吸附量极低（5 h仅为0.03 μg μg^?1），溶血率小于0.5%，且在HEK293细胞上的体外细胞毒性实验显示细胞存活率约为91.3%（MOFs）和88.7%（MOFs@Drug），证实了其优异的生物相容性。

药物负载实验中，研究人员采用包封法在pH = 4.0条件下将普萘洛尔负载于Mn-MOF上。由于普萘洛尔为弱碱性药物（pK_a约9.4–9.5），在pH = 4.0时几乎完全质子化带正电，与带负电的MOF表面产生强静电相互作用，从而实现高效负载。实验结果表明，当药物/MOF质量比为0.5 W/W时，包封效率高达96.0%，载药容量为0.48 mg mg^?1；当质量比为0.25 W/W时，包封效率为90.8%，载药容量为0.227 mg mg^?1。吸附等温线研究显示药物负载符合Langmuir吸附模型（R² = 0.983），最大载药容量（Q_max）为0.526 mg mg^?1。

药物负载的成功通过多种手段得到证实：Zeta电位从?18.5 mV升高至?7.3 mV；CHN分析显示氮含量从1.33%增加至2.67%；总有机含量从78.30%增加至81.44%；TGA分析显示在200–350 °C范围内出现约46.5%的失重，对应负载药物的热分解；XRD图谱显示药物负载后MOF的晶体结构得以保留；FT-IR光谱同时呈现MOF和药物的特征吸收峰；BET分析显示比表面积从77.2 m² g^?1降至25.3 m² g^?1，孔体积从0.082 cm³ g^?1降至0.027 cm³ g^?1。

药物释放实验在生理条件（pH = 7.4）下进行。结果显示，对于0.25 W/W（药物/MOFs）复合物，10 h后释放了93.72%的负载药物；而对于0.5 W/W（药物/MOFs）复合物，释放在3 h后即达到平台期（约42%）。动力学研究表明，Higuchi模型能较好地描述0.25 W/W比例下的释放行为（R² = 0.9823），而Korsmeyer–Peppas模型更适合描述0.5 W/W比例下的释放行为（R² = 0.6838）。此外，在pH = 5.5条件下，0.25 W/W复合物8 h释放率达92.5%，表明生理pH条件下的释放效率优于酸性条件。对照实验中，游离药物在2 h内即释放95.7%，显示出快速且不可控的释放行为，进一步证明了MOF载体对药物释放的调控作用。ICP-OES分析显示，16 h后释放介质中Mn(II)浓度仅约0.63 μg L^?1，表明MOF骨架具有良好的稳定性。

三、关键技术方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：（1）溶剂热合成法制备锰基生物活性MOFs；（2）扫描电子显微镜（scanning electron microscopy, SEM）表征形貌与尺寸分布；（3）CHN元素分析、热重分析（thermogravimetric analysis, TGA）、X射线粉末衍射（powder X-ray diffraction, PXRD）、傅里叶变换红外光谱（Fourier transform infrared spectroscopy, FT-IR）及BET比表面积分析进行材料表征；（4）Zeta电位测定、紫外-可见分光光度法用于药物负载确认和释放定量；（5）蛋白质吸附实验和溶血率测定评估生物相容性；（6）体外细胞毒性实验（HEK293细胞）验证安全性；（7）电感耦合等离子体发射光谱（inductively coupled plasma optical emission spectroscopy, ICP-OES）测定金属离子浸出量。

四、研究结果

（一）生物活性MOFs的表征

SEM图像显示合成的Mn-MOF呈针状微晶形貌，具有明确的各向异性伸长几何结构，长度范围5–40 μm（平均约17 μm），宽度0.5–3 μm（平均约1.5 μm），长径比（L/W）为3–15，其中40%颗粒的L/W为5–10，约30%颗粒的L/W为10–15，证实了高度各向异性的颗粒群体。CHN分析显示总有机含量为78.30%（C = 72.49%，H = 4.48%），1.33%的氮含量来源于合成中使用的异丙胺。TGA分析表明MOF在约400 °C前保持高度稳定。水解稳定性实验证实MOF在纯水、碱性和酸性条件下均保持良好稳定性。

（二）生物相容性评估

蛋白质吸附实验显示，Mn-MOF在生理pH条件下对BSA的吸附量随时间缓慢增加（1 h为0.011 μg μg^?1，5 h为0.03 μg μg^?1），极低的蛋白质吸附量归因于MOF表面的高负电荷（?18.5 mV）与蛋白质（生理pH下带负电）之间的静电排斥作用。溶血率小于0.5%，细胞存活率约91.3%（MOFs）和88.7%（MOFs@Drug），证实了该材料优异的血液相容性和细胞相容性。

（三）药物负载

pH依赖性实验表明，药物负载量在pH = 4.0时达到最大值（0.480 mg mg^?1），高于pH = 2.0（0.430 mg mg^?1）、pH = 5.5（0.396 mg mg^?1）、pH = 7.4（0.251 mg mg^?1）和pH = 9.0（0.106 mg mg^?1）。在最佳pH条件下，0.5 W/W比例获得96.0%的包封效率和48.0%的负载效率；0.25 W/W比例获得90.8%的包封效率和22.7%的负载效率。Langmuir吸附等温线拟合提供Q_max为0.526 mg mg^?1（R² = 0.983）。

（四）药物负载的证实

Zeta电位从?18.5 mV升至?7.3 mV；CHN分析显示氮含量增加至2.67%；总有机含量增至81.44%；TGA在200–350 °C出现46.5%的失重，对应药物分解；PXRD图谱显示药物负载和释放后MOF的特征衍射峰（2θ = 9.62°、14.58°、18.64°、21.24°、22.9°、25.0°、27.52°、29.3°）得以保留；FT-IR光谱同时显示MOF羧酸盐特征峰（1546.01、1386.28、751.51 cm^?1）和药物特征峰（3280.3、2964.5、1579.6、1240.1、1030.4、798.3 cm^?1）；BET比表面积从77.2 m² g^?1降至25.3 m² g^?1。

（五）药物释放与动力学研究

在pH = 7.4条件下，0.25 W/W复合物10 h释放93.72%，0.5 W/W复合物3 h释放约42%后达到平台期。Higuchi模型对0.25 W/W释放数据拟合良好（y = 34.576x ? 21.537，R² = 0.9823），Korsmeyer–Peppas模型对0.5 W/W释放数据拟合最佳（y = 0.1595x ? 0.3772，R² = 0.6838）。pH = 5.5条件下0.25 W/W复合物8 h释放92.5%。游离药物对照实验显示2 h释放95.7%，呈快速不可控释放。

五、结论

本研究开发了一种基于锰基生物活性MOFs的高效普萘洛尔递送平台。该Mn-MOF具有针状高长径比形貌、优异的稳定性（热稳定性达400 °C，水解稳定性良好）和生物相容性（低蛋白质吸附、溶血率<0.5%、细胞存活率>88%）。在最佳条件（pH = 4.0）下，包封效率达96%，载药容量达0.48 mg mg^?1，最大载药容量为0.526 mg mg^?1。药物释放行为可通过药物负载量进行调控，实现可控释放。该平台通过增强药物负载和实现药物可控释放，有望提升普萘洛尔的治疗效能。尽管该研究目前仅包含体外实验，但为后续开展全面的体内药物递送研究奠定了坚实基础。