部分心脏移植在资源有限环境中的挑战与可行性

《Cardiology in the Young》：Partial heart transplantation in resource-limited settings: challenges and feasibility

　　

引言：部分心脏移植（partial heart transplantation, PHT）为儿科受者提供了具有生长能力的活体瓣膜植入物。研究人员评估了在资源有限环境中实施PHT的可行性与挑战，该环境中瓣膜性心脏病负担最重，且儿科瓣膜置换选择极为有限。方法：研究人员进行了一项全面检索，考察了PHT的临床结局、器官获取物流、免疫抑制需求以及低中收入国家（low-and middle-income countries, LMIC）心脏手术的基础设施状况。通过将PHT特有的需求与现有的LMIC心脏手术能力进行映射，开发了一个可行性框架。结果：与原位心脏移植（orthotopic heart transplantation, OHT）相比，PHT的若干特征本质上有利于LMIC适应：它允许更长的移植物缺血时间，仅需他克莫司单药治疗，并且可以从不适合OHT的心脏获取瓣膜。然而，显著的障碍依然存在，包括器官获取基础设施有限、缺乏公平供受者匹配的监管框架、治疗性药物监测可及性受限以及失访率高。结论：在具备移植能力的中等收入国家成熟心脏手术中心实施PHT是可行的。利用国际伙伴关系、现有基础设施和仿制免疫抑制剂的分阶段策略为将这一创新带给最需要的儿童提供了一条现实路径。

先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）影响全球约1/100活产新生儿，其中超过90%出生在低中收入国家（low-and middle-income countries, LMIC）。这些儿童中许多需要瓣膜手术，但LMIC中仅有不到5%的患儿获得及时治疗。现代儿科瓣膜置换选项各有缺陷：机械瓣需终身华法林抗凝，在缺乏国际标准化比值（international normalised ratio, INR）监测的条件下难以管理；生物瓣在儿童中快速退化；冷冻同种移植物依赖组织库基础设施；Ross手术需同时替换主动脉瓣和肺动脉瓣，新生儿死亡率高。没有任何现有瓣膜能提供随儿童生长的活体植入物。

部分心脏移植（partial heart transplantation, PHT）于2022年首次开展，通过从供心获取主动脉根和/或肺动脉根并植入受者，提供具有生长能力的活体瓣膜组织。19例早期临床经验已显示瓣膜适应性生长。尽管PHT最初在高资源环境中发展，但最大需求在LMIC。因此，研究人员评估了在资源有限环境中实施PHT的挑战与可行性。

研究人员开展了全面文献检索，涵盖PHT临床结局、器官获取物流、免疫抑制需求及LMIC心脏手术基础设施，并将PHT特定需求与现有LMIC心脏手术能力进行映射，开发了可行性框架。研究发现，PHT具备若干内在优势：允许更长的移植物缺血时间、仅需他克莫司单药治疗、可利用不适合原位心脏移植（orthotopic heart transplantation, OHT）的供心。然而，器官获取基础设施匮乏、监管框架缺失、治疗性药物监测可及性受限及高失访率构成主要障碍。结论认为，PHT在具备移植能力的中等收入国家心脏中心可行，分阶段策略可将其推广至最需要的儿童。

在关键技术方法方面，研究人员通过系统检索收集与PHT临床结局、器官获取物流、免疫抑制及LMIC基础设施相关的证据。他们开发了一个系统可行性框架，从劳动力、基础设施、器官获取、免疫抑制、随访和融资六个领域分析障碍及对PHT的影响。PHT临床证据来自一项包含19例新生儿的试点研究，维持免疫抑制采用他克莫司单药治疗，目标谷浓度4–8 ng/mL。研究还对比了PHT与机械瓣、生物瓣、同种移植物及Ross手术在资源有限环境中的适用性。

**低中收入国家对儿科瓣膜置换的需求**：研究人员引用数据指出，撒哈拉以南非洲每3300万人仅约有1个心脏手术中心，而北美为每12万人1个；非洲每百万人仅有0.12名心脏外科医生，北美为11.12名。非洲接受瓣膜置换的患者约90%使用机械瓣，但抗凝管理常不充分：约10%完全停用华法林，12%无INR监测，34%仅间歇监测。在南非，机械瓣血栓形成占再次瓣膜手术的74%，其中73%为急诊手术。经导管瓣膜疗法在LMIC基本不可及，且医院常缺乏全尺寸瓣膜。

**部分心脏移植的当前证据**：PHT涉及获取供心主动脉根和/或肺动脉根，与冷冻同种移植物不同，其移植物在新鲜状态下获取并保留细胞活性。理论基础源于OHT中半月瓣可历经数十年生长而无结构退化。19例试点研究包含患有不可修复半月瓣疾病、既往瓣膜干预失败及复杂先天性半月瓣疾病（如法洛四联症伴肺动脉闭锁）的新生儿和婴儿。无手术死亡，早期超声随访显示瓣膜功能保留及瓣环和瓣叶生长。

**资源有限环境特有的挑战**：**器官获取与供体组织来源**方面，大多数LMIC缺乏正式器官获取组织，死亡宣告的法律和文化框架缺失或不明确。PHT的主要供体来源包括不适合OHT的儿科/年轻成人供心，以及OHT受者摘除的自身心脏中的可用半月瓣。**手术复杂性**方面，PHT涉及主动脉和/或肺动脉根替换伴冠状动脉再植入，技术难度显著高于常规瓣膜替换或心脏移植，学习曲线陡峭，需要导师和督导式采用。**免疫抑制与药物监测**方面，PHT使用他克莫司单药，目标谷浓度4–8 ng/mL，显著简化了方案。仿制他克莫司全球可及，在LMIC年费用约500–1,500美元，远低于美国三联免疫抑制的10,000–14,000美元。但治疗性药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）基础设施在低收入国家仍有限。未来免疫抑制减停可能因瓣膜免疫特权而进一步降低负担。**监管与伦理考虑**方面，2024年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）将PHT组织归类为人类细胞、组织以及细胞和组织产品（human cells, tissues, and cellular and tissue-based products, HCT/P），使其不与用于救命的OHT心脏竞争。LMIC可在更简单的组织库监管框架下发展PHT项目，降低实施门槛。

**实施可行性框架**：PHT最有可能在已具备心脏移植或肾移植项目的中等收入国家中心实施。研究人员提出三阶段策略：第一阶段，已有OHT项目的中等收入国家中心（如印度、巴西、南非、哥伦比亚）在国际指导伙伴关系下启动PHT，使用多米诺心脏或当地弃用供心；第二阶段，成功中心作为区域培训中心，通过结对安排向邻国扩展；第三阶段，开发PHT特异性组织库方案，可能结合延长冷缺血时间以促进远距离运输的瓣膜保存技术。

讨论指出，PHT的生物学特性、国际合作伙伴关系、仿制免疫抑制剂以及PHT组织与移植器官之间的监管区分，共同创造了一个机会窗口。虽然器官获取基础设施、监管发展和长期监测能力仍是挑战，但分阶段策略是现实可行的。

结论翻译：部分心脏移植通过为患有不可修复先天性瓣膜疾病的儿童提供首个具有生长能力的活体瓣膜植入物，代表了儿科瓣膜置换的范式转变。该疾病的最大负担在资源有限环境中，而传统瓣膜置换选项在这些环境中问题最为突出：机械瓣所需的抗凝监测不可及，生物瓣退化过快，同种移植物组织库基础设施缺失。PHT具备若干内在优势，包括使用标准心脏手术设备、以单一仿制药物简化免疫抑制，以及从原本弃用的供心获取组织。尽管器官获取基础设施、监管发展和长期监测能力仍存在重大挑战，但从已建立的中等收入国家心脏手术中心开始的渐进式实施策略提供了一条现实路径。PHT的生物学特性、国际协作伙伴关系、仿制免疫抑制剂以及PHT组织与移植器官之间的新兴监管区分，共同为将这一变革性技术带给最需要的儿童创造了机会窗口。