OSW-1通过阻断自噬流诱导p62积累促进结直肠癌细胞坏死性凋亡

《Scientific Reports》：OSW-1 impairs autophagic flux via AMPK/mTORC1/TFEB-dependent TFEB activation and STX17 downregulation, leading to necroptosis in colorectal cancer

摘要

OSW-1 是一种具有强效抗癌活性的天然化合物，在结直肠癌（CRC）中显示出显著的治疗潜力。尽管以往的研究已涉及坏死性凋亡，但连接自噬与坏死性凋亡的上游调控机制仍未完全明确。在本研究中，我们系统研究了 OSW-1 在 CRC 细胞中的抗癌机制，特别关注其通过调节自噬流诱导坏死性凋亡的能力。结果表明，OSW-1 激活 AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）并抑制 mTORC1（雷帕霉素靶蛋白复合体 1），从而促进 TFEB（EB 转录因子）的核转位，启动自噬以及溶酶体生物合成。然而，OSW-1 通过一种 AMPK 非依赖机制下调 STX17（突触结合蛋白 17），从而破坏自噬体 - 溶酶体融合，阻断自噬流并导致 SQSTM1/p62 的积累，进而促进 RIPK1（受体相互作用蛋白激酶 1）和 RIPK3 介导的坏死体组装，最终导致坏死性凋亡。AMPK 抑制剂化合物 C（CC）部分恢复了自噬流并减少坏死性凋亡，证实了 AMPK/mTORC1/TFEB 通路在介导 OSW-1 效应中的关键作用。体内实验进一步证明，OSW-1 显著抑制了 CRC 异种移植瘤的生长。OSW-1 治疗后，AMPK 被激活，SQSTM1/p62 的积累诱导了坏死性凋亡。本研究首次全面阐明了 OSW-1 通过“自噬流阻断 - 坏死性凋亡”通路发挥抗癌效应的分子机制，为其潜在的临床应用提供了重要的理论基础。