基于物理的计算方法设计从头蛋白质小分子结合口袋

《Nature Communications》：Rapid assessment of chemical complementarity of ligands for protein design

在深度学习方法的推动下，计算蛋白质设计如今能够快速生成从头设计的结构，为创建能够紧密且特异性结合小分子的蛋白质开辟了新领域，尽管实现可预测且可调的结合仍然具有挑战性。本文提出了一种基于物理的快速计算方法来解决这一问题，用于在从头设计的蛋白质中生成与小分子靶标等能且化学互补的结合口袋。我们通过构建和表征几种合成和天然发色团的结合蛋白质，对该方法进行了实验验证。仅通过评估少量设计方案，该流程就能提供稳定的蛋白质，其结合位点在去配体结构（apo structures）中已通过X射线晶体学确认为预组织状态，并与靶标结合，亲和力达到微摩尔级别或更高。为展示该方法的应用范围和用途，我们在一个双结构域的从头设计蛋白质中引入了具有选择性和偶联的发色团结合位点，实现了两个位点之间的可控能量转移，并开发了一种小型的从头设计结合蛋白质，可用于在活体哺乳动物细胞中可视化亚细胞结构。