《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Oncogenic mutations in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical practice
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靶向治疗彻底改变了携带致癌改变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局，新一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）显著提高了血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）穿透性，从而改善了疾病控制
靶向治疗彻底改变了携带致癌改变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局，新一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）显著提高了血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）穿透性，从而改善了疾病控制和生存获益。然而，仍有许多问题有待解决，包括选择更合适和个体化的药物、TKI耐药的出现，以及中枢神经系统（central nervous system, CNS）进展的挑战性管理。在这篇综述中，研究人员全面总结了TKIs和靶向特异性抗体在携带常见或罕见突变的晚期或转移性患者中的疗效和安全性，为选择最佳药物提供指导。研究人员进一步探讨了耐药机制以及旨在克服耐药的方案。在非转移性可切除或不可切除的NSCLC中，研究人员讨论了靶向药物的治疗潜力以及需要进一步研究的当前问题。此外，研究人员区分了基线脑转移（brain metastasis, BM）患者和无基线BM但随后出现脑进展患者的当前和潜在治疗策略，从而实现更有效和个体化的治疗。最后，研究人员对致癌改变识别和治疗中的挑战和未来方向提出了见解，特别是在共突变和转移异质性背景下，并强调了人工智能（artificial intelligence, AI）辅助基因检测和生物标志物开发在临床上的重要性。
靶向治疗用于晚期或转移性NSCLC患者
该部分综述了多种常见和罕见致癌突变的靶向治疗。对于EGFR敏感突变，第一/二代TKI（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等）曾被用于一线治疗，但耐药常见。第三代EGFR TKI（奥希替尼、阿美替尼、拉泽替尼、伏美替尼、贝福替尼等）展现出更强的全身和CNS活性，并可用于T790M突变。第四代EGFR TKI（如BLU-945、BBT-176等）旨在克服C797S等复合突变，但部分已因临床数据不佳而终止。EGFR外显子20插入突变对舒沃替尼、伏美替尼等敏感，莫博赛替尼因疗效有限已撤市。其他罕见EGFR突变（G719X、L861Q、S768I等）可用阿法替尼或奥希替尼治疗，PACC突变类别也受到关注。靶向特异性抗体方面，amivantamab（EGFR-MET双特异性抗体）联合拉泽替尼或化疗显示出良好疗效。联合治疗策略包括EGFR TKI联合化疗（如FLAURA2）、联合抗EGFR抗体（如amivantamab+拉泽替尼）、联合免疫治疗（目前证据有限且毒性风险高）。
ALK重排患者的治疗中，第一代TKI克唑替尼CNS穿透性差。第二代TKI（塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼、依鲁阿克等）具有良好颅内活性。第三代TKI劳拉替尼CNS穿透性强，在CROWN研究中mPFS超过60个月，但需关注高脂血症及CNS不良事件。第四代TKI（NVL-655等）正在临床试验中。ROS1重排方面，克唑替尼、恩曲替尼、洛拉替尼等有效，新药他雷替尼、瑞普替尼、NVL-520也展现出高颅内活性。MET突变包括MET外显子14跳跃突变（卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼等）、MET扩增及MET过表达，相关TKI和ADC药物正在探索。KRAS G12C突变方面，索托拉西布和阿达格拉西布已获批，其他新药如氟泽拉西布、格来雷西布等也显示出疗效，联合化疗、免疫治疗或抗EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）的策略正在评估。BRAF V600E突变推荐达拉非尼联合曲美替尼或恩考芬尼联合比美替尼。RET融合患者可使用普拉替尼、塞尔帕替尼。HER2突变包括泛HER TKI（波齐替尼等）和新型TKI（如BAY 2927088、宗格替尼），以及抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs）如trastuzumab deruxtecan（T-DXd）。NTRK融合可使用拉罗替尼、恩曲替尼和瑞普替尼。NRG1融合患者可能从阿法替尼或zenocutuzumab治疗中获益。
致癌突变促进转移的机制
EGFR突变可激活PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK3/STAT3等信号通路，上调基质金属蛋白酶和VEGF，促进肿瘤侵袭、血管生成和转移。EGFR突变还重塑肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment, TIME），表现为CD8
+ T细胞减少、调节性T细胞（Treg）增多及巨噬细胞M2极化，导致免疫逃逸。在脑转移方面，EGFR突变通过ERK通路调控WNT5A-L、MET活化及S100A9-ALDH1A1-视黄酸信号轴促进脑转移。ALK阳性脑转移的TIME呈相对免疫抑制，表现为CD8
+ T细胞减少和M2巨噬细胞增多。KRAS突变脑转移则具有相对免疫活化的TIME，可能与免疫治疗较高反应率相关。
TKI耐药机制
耐药分为原发性和继发性。原发性耐药包括EGFR/HER2外显子20插入突变导致的药物结合口袋改变、罕见共突变、BCL2L11（BIM）缺失多态性、细胞周期调控异常等。ALK特定突变（如L1196M、G1202R）和旁路激活也可导致原发耐药。继发性耐药机制包括靶点内二次突变（如EGFR T790M、C797S，ALK G1202R等）、EGFR或ALK扩增、旁路信号通路激活（如MET、HER2、RET、KRAS等）、下游通路异常、组织学表型转化（如向小细胞肺癌转化、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT））等。其他突变（如ROS1、BRAF V600E、MET外显子14跳跃、RET、KRAS G12C）的耐药机制也各有特点。
克服TKI耐药的策略
针对原发性耐药，可考虑CDK4/6抑制剂联合TKI。针对获得性耐药，首先需通过组织再活检或液体活检（ctDNA检测）明确耐药机制。对于激酶结构域突变，第三代或第四代TKI可靶向特定突变位点。针对旁路激活，可采用双靶联合方案，如奥希替尼联合MET抑制剂治疗MET扩增，或联合BRAF抑制剂、KRAS G12C抑制剂等。针对表型转化，化疗对SCLC转化可能有效，EMT可通过联合CDK4/6抑制剂或靶向IL-6等逆转。一般策略包括TKI联合化疗、联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼）、免疫治疗联合抗血管生成和化疗，以及使用ADCs（如TROP2 ADC、HER3 ADC、EGFR×HER3双特异性ADC等）。
辅助和新辅助治疗
在可切除NSCLC中，辅助EGFR TKI（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼、阿美替尼等）显著改善无病生存期（DFS）。新辅助EGFR TKI（如厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼）也显示出较好的客观缓解率（ORR）和病理缓解。ALK阳性患者中，辅助阿来替尼（ALINA研究）显著降低复发风险，新辅助阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼也展现了可行性。其他罕见突变的围手术期靶向治疗正在探索。新辅助免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC中也显示出病理缓解和生存获益。
不可切除III期NSCLC的治疗
诱导TKI联合放化疗（如吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼）可提高ORR。TKI联合放疗或放化疗的疗效优于单独放化疗。放化疗后TKI维持治疗（如奥希替尼LAURA研究、阿美替尼POLESTAR研究）显著延长mPFS。放化疗后免疫维持（度伐利尤单抗）在EGFR/ALK突变患者中同样有效，PD-L1表达水平可帮助筛选获益人群。
TKI治疗期间CNS进展
TKI联合放疗（立体定向放射外科或全脑放疗）可改善颅内控制，但需关注放射性坏死和神经认知不良事件。高BBB穿透性TKI可延迟放疗时机，但对于较大BM（≥1 cm），前期SRS仍可能带来获益。放疗反应与突变类型相关，EGFR/ALK突变患者对放疗更敏感。对于CNS进展，可考虑TKI剂量递增（如奥希替尼160 mg）或脉冲式给药以提高脑脊液药物浓度。
挑战与未来方向
共突变（如EGFR合并MET、TP53等）影响预后和治疗反应，需要进一步分型和个体化治疗。CNS转移的异质性使颅内疗效评估复杂化，孤立性CNS进展可能代表药物CNS生物利用度不足而非耐药，仍需深入研究。基因检测方面，NGS是复杂改变检测的重要手段，AI辅助可提高检测精度和效率。基于ctDNA微小残留病（MRD）的适应性治疗（升级或降级）展现出潜力，但仍需标准化和更多临床证据。第四代EGFR TKI面临复杂耐药、安全性等问题，临床数据尚不完整。
