Molecular Cancer：新加坡团队开发出新型纳米抗体，以治疗腹膜转移癌

　　

腹膜转移癌是一种已扩散至腹腔内壁的晚期癌症，患者的中位生存期不足九个月，目前有效的治疗方法寥寥无几。腹腔积液（腹水）被证实会促进肿瘤生长，但这种液体的分子成分及其驱动癌症生长的机制仍知之甚少。

近日，新加坡国立癌症中心等机构的研究人员对腹水进行了大规模分析，绘制了其蛋白质图谱，并揭示了驱动肿瘤发展的生物学通路。通过分析大规模的腹水数据集，他们发现PAI-1和S100A10两种蛋白质是腹水微环境中肿瘤生长的关键驱动因子。

基于这一发现，研究团队开发出一种靶向PAI-1的新型E8纳米抗体，并证明其能够在实验室、小鼠和人类组织模型中抑制肿瘤生长，且毒性极低。这项研究成果于9月发表在《Molecular Cancer》杂志上。

共同通讯作者、新加坡国立癌症中心的副教授Johnny Ong博士表示：“我们的团队发现了这些驱动癌症生长的关键蛋白，并随后开发出E8，有望为腹膜转移瘤提供一种新型疗法，该疗法通过腹水靶向肿瘤微环境，而不是直接作用于肿瘤细胞。”

腹膜转移癌是指从原发部位扩散至腹膜的恶性肿瘤，常见于胃癌（20-25%）、结直肠癌（20-45%）和卵巢癌（60-75%）。由于腹膜转移瘤通常在IV期才被诊断出来，因此预后较差，治疗通常以姑息治疗为主。

包括手术、局部化疗和全身化疗在内的治疗方案，其治愈效果仍然有限。这表明迫切需要深入了解腹膜转移瘤的肿瘤生物学特征，以便开发能够显著改善患者预后的新型治疗策略。

腹膜转移癌患者常出现腹水，其中的蛋白质会积极促进癌细胞生长并扩散至全身。与腹水相关的癌症还包括卵巢癌、胃肠道癌、肝癌、乳腺癌和肺癌，这意味着本研究的发现可能适用于腹膜转移癌以外的其他癌症。

研究团队此前曾探讨腹水在腹膜转移癌中的作用，证实可通过靶向腹水来抑制肿瘤生长。此次的新研究更进一步，全面表征了腹水中的生物学通路和潜在的治疗靶点。

研究人员利用多组学分析技术，分析了涵盖21种不同原发性癌症类型的397个样本数据集中的蛋白质和生物学通路，并发现了多个与肿瘤发展相关的旁分泌因子。其中，PAI-1和S100A10这两种蛋白质被证实是腹水微环境中肿瘤发展的关键驱动因子。

接下来，研究团队选择PAI-1作为治疗靶点，因为它在癌症进展中具有临床和预后意义。与传统免疫疗法中常用的单克隆抗体不同，他们专注于开发纳米抗体。纳米抗体是一类新型药物，其分子体积小、免疫原性低，且毒性风险也较低。

结果显示，纳米抗体E8在多个模型系统中展现出治疗效果和安全性，包括体外细胞实验、体内小鼠模型以及在患者腹水中培养的离体人类组织移植物模型。在所有三个模型中，E8均能有效抑制肿瘤生长，且毒性极低。

共同作者、新加坡科技研究局分子与细胞生物学研究所首席科学家Joe Yeong博士表示：“通过分析全球最大的腹水数据集之一，我们发现了驱动腹膜转移癌的关键机制，并将这些发现转化为E8，一种极具前景的纳米抗体候选治疗药物，有望改善患者的预后。” 

研究人员目前正致力于推进E8进入临床开发阶段，并开展首次人体临床试验。与此同时，他们正在开发一项伴随性生物标志物检测，以识别PAI-1水平升高、最有可能从E8治疗中获益的患者。