《Antioxidants》：The Environmental Exposome and Age-Related Macular Degeneration: Oxidative Stress as a Molecular Link
年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是一种多因素视网膜疾病，遗传易感性、衰老、代谢功能障碍与环境因素相互作用，共同决定疾病的发生与进展。尽管环境暴露日益被视为AMD可调控的风险因素，但将累积性环境应激与视网膜变性联系起来的分子机制仍未完全阐明。在本综述中，研究人员审视了与AMD相关的环境暴露组，并提出氧化应激作为连接多样化环境暴露与视网膜衰老及AMD易感性的核心分子纽带。研究人员回顾了将空气污染、颗粒物、香烟烟雾及其他环境应激源与AMD联系起来的流行病学证据，随后分析了这些因素对氧化还原稳态及视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）–Bruch膜–脉络膜毛细血管复合体的影响。研究人员进一步讨论了慢性氧化应激如何促进线粒体功能障碍、脂质过氧化、铁死亡、自噬与线粒体自噬受损、细胞衰老及衰老相关炎症。这些过程与补体激活、小胶质细胞活化及慢性视网膜炎症相互作用，最终导致RPE功能障碍、脉络膜毛细血管及Bruch膜异常、光感受器变性及AMD进展。通过整合上述机制，研究人员提出了环境暴露组–氧化应激–视网膜衰老轴的概念框架，在该框架中，累积性环境暴露逐步降低视网膜的恢复力并增加AMD易感性。研究人员还评估了抗氧化及氧化还原调控策略，包括AREDS/AREDS2补充剂的既有证据，以及靶向Nrf2信号、谷胱甘肽稳态、线粒体及铁死亡的新兴方法。重要的是，抗氧化补充不应等同于环境诱导性AMD的一级预防。未来整合个体暴露监测、氧化应激生物标志物、遗传易感性及视网膜表型分析的研究，有望实现精准预防与个体化氧化还原干预。该框架将环境暴露定位为视网膜生物学衰老的潜在可调控驱动因素，为理解并预防环境驱动的AMD提供了机制基础。
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引言
年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人不可逆视力损害和失明的主要原因之一，构成重大全球公共卫生问题。AMD患病率随年龄显著增加。2014年发表的全球系统综述和荟萃分析估计，在45–85岁人群中，早期AMD、晚期AMD及所有AMD的患病率分别为8.0%、0.37%和8.7%，对应2020年全球约1.96亿AMD患者。基于2021年全球疾病负担（GBD）研究的最新分析估计，因AMD导致中度及以上视力损害或失明的人数从1990年的约364万增加至2021年的806万，凸显了人口老龄化和人口扩张背景下AMD日益增长的全球负担。
AMD并非由单一因素引起，而是衰老、遗传易感性、环境暴露及生活方式相关因素复杂相互作用导致的多因素疾病。补体相关基因的遗传变异，包括补体因子H（CFH）、补体成分2（C2）、补体因子B（CFB）和C3，以及10q26区域包含ARMS2/HTRA1的变异，均与AMD易感性密切相关。家族聚集研究、双生子研究和全基因组关联研究进一步支持遗传易感性的重要性，CFH和ARMS2/HTRA1位点已被确立为AMD风险的主要遗传决定因素。
然而，遗传易感性本身无法完全解释AMD的发生与进展。环境及生活方式相关因素，包括吸烟、饮食、肥胖、体力活动和光照暴露，也参与AMD风险和进展。其中，吸烟是最为确凿的可调控环境风险因素之一，荟萃分析证据显示当前和既往吸烟者AMD风险均增加。近年来，越来越多的流行病学研究探讨了长期暴露于环境空气污染物（包括空气动力学直径≤2.5 μm的颗粒物（PM?.?）、二氧化氮（NO?）、臭氧（O?）和一氧化碳（CO））与AMD的潜在关联。2024年一项荟萃分析报告了PM?.?、NO?和O?暴露与AMD风险的正向关联，暴露水平越高风险越大。现有证据主要为观察性研究，在将这些关联解释为因果关系之前，仍需进一步的纵向和机制研究。
AMD发病机制研究传统上聚焦于衰老和遗传易感性。补体系统失调、慢性炎症、脂质代谢异常和视网膜色素上皮（RPE）功能障碍已成为AMD病理生理的主要组成部分。然而，仅凭这些内源性因素可能无法完全解释疾病易感性、发病年龄和进展方面的显著个体间差异。越来越多的证据表明，遗传易感性与环境暴露之间的相互作用可能促成AMD风险。2026年报告的一项大型前瞻性队列研究中，长期暴露于NO?、NOx、PM?.?和PM??与AMD发病呈正向关联，且多种空气污染物相关风险在遗传易感性较高的个体中进一步增强。这些发现支持将AMD视为不仅由衰老和遗传易感性塑造，而是由遗传背景与累积性环境暴露之间终生相互作用所决定的疾病。
在此背景下，环境暴露组概念日益受到关注。暴露组涵盖个体从受孕至整个生命历程所经历的全部环境暴露，以及这些暴露诱导的生物学反应。暴露组框架不聚焦于孤立的环境风险因素，而是认识到个体持续暴露于多种可能在时间和空间上重叠并相互作用的环境应激源。这些暴露不仅包括环境空气污染和环境化学物质，还包括职业暴露、吸烟、饮食、生活方式因素以及更广泛的社会经济和社会环境。将暴露组概念应用于AMD，为理解累积性和相互作用的环境暴露如何影响视网膜稳态、生物学衰老和视网膜变性易感性提供了更广阔的框架。
连接环境暴露组与AMD的关键候选机制是氧化应激。视网膜和RPE因极高的氧耗量、丰富的多不饱和脂肪酸、持续的光照暴露和高线粒体代谢活性，对氧化损伤尤为脆弱。随衰老，内源性抗氧化能力下降可能进一步增加这种脆弱性。当香烟烟雾和空气污染等环境暴露增加活性氧（ROS）生成时，氧化还原稳态可能被破坏，进而导致RPE及周围视网膜组织中的线粒体功能障碍、脂质过氧化、脂褐素积累、自噬受损、慢性炎症和补体激活。同时，许多空气污染物能够诱导氧化应激和炎症反应，为慢性环境暴露促成AMD发病提供了合理的生物学通路。
氧化应激不应仅被视为AMD相关细胞损伤的下游后果。相反，它可能代表一个关键分子纽带，通过该纽带，累积性环境暴露和遗传易感性被转化为视网膜功能障碍和变性。近期研究表明，氧化应激、线粒体功能障碍、炎症、补体失调和RPE功能障碍在AMD中形成相互关联的致病网络。从这一视角出发，AMD可被概念化为遗传易感性、衰老和环境暴露组之间动态相互作用的结果，其中氧化应激作为连接上游因素与视网膜变性多条下游通路的中枢机制枢纽。
基于上述视角，研究人员审视了环境暴露组与AMD之间的新兴关系，特别强调氧化应激作为环境暴露与视网膜变性之间的分子纽带。首先总结了与AMD相关的主要环境暴露，并评估了将这些暴露与疾病风险联系起来的流行病学证据。随后考察了环境应激源如何破坏氧化还原稳态并损害RPE–Bruch膜–脉络膜毛细血管复合体，特别关注线粒体功能障碍、脂质过氧化、铁死亡、炎症、补体激活、自噬受损和细胞衰老。进一步将这些通路整合为一个概念框架，将累积性环境暴露与视网膜衰老和AMD易感性联系起来。最后，讨论了当前抗氧化和氧化还原调控策略，区分了已确立的临床证据与新兴治疗方法，并考虑了暴露减少、生物标志物开发、个体暴露监测和基因–环境相互作用如何为未来AMD精准预防做出贡献。
作为叙述性综述，本文基于针对性文献检索和关键文献的批判性选择，而非系统综述方法。文献主要通过PubMed和Google Scholar检索确定，并辅以相关出版物参考文献列表的筛选。检索覆盖截至2026年8月发表的文献，重点关注与年龄相关性黄斑变性、环境暴露和暴露组、空气污染、吸烟、氧化应激和氧化还原稳态、线粒体功能障碍、脂质过氧化和铁死亡、炎症和补体激活、脉络膜毛细血管功能障碍、遗传易感性以及抗氧化或氧化还原调控干预相关的概念组合。所选文献用于整合流行病学证据与生物学机制及新兴治疗视角。
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与AMD相关的环境暴露组
环境暴露组涵盖个体在整个生命历程中所经历的全部环境暴露，包括多种可能在时间和空间上重叠并相互作用以影响生物学过程的化学、物理、生活方式相关和社会暴露。传统环境流行病学研究常分别评估吸烟、空气污染或饮食等个体风险因素。相比之下，暴露组概念认识到环境暴露在生命历程中累积、相互交互，并可能修饰或放大遗传易感性的效应。在AMD背景下，近期研究已开始全面考察反映外源性暴露的代谢物与AMD的关联，进一步凸显了将暴露组纳入AMD发病机制研究的潜在价值。
2.1. 空气污染
空气污染是与AMD关系研究最为深入的环境暴露之一。主要环境空气污染物包括颗粒物（PM）、二氧化氮（NO?）、臭氧（O?）和二氧化硫（SO?）。PM?.?和PM??可能因粒径影响呼吸道内沉积、全身易位及随后与远处器官和组织的相互作用而产生不同的生物学效应。一项检验空气污染与AMD关联的荟萃分析报告了PM?.?、NO?和O?暴露与AMD风险的正向关联，每增加一个暴露增量，合并比值比分别为1.16、1.17和1.06。然而，大多数现有研究为观察性研究，暴露评估、研究人群和潜在混杂因素调整方面存在显著异质性。这些关联本身并不能确立因果关系。
在各类空气污染物中，PM?.?因其潜在的全身和视网膜效应而受到特别关注。韩国一项涉及15,115人的研究显示，长期暴露于PM??与早期AMD患病率相关；NO?和CO也观察到类似关联。台湾一项涉及39,819人的纵向研究中，长期暴露于NO?和CO与AMD发病风险增加相关，最高暴露类别个体的风险分别约为最低暴露类别的1.9倍和1.8倍。此外，美国智能研究视野（IRIS）登记处的大型研究发现O?和NO?暴露与某些AMD表型显著相关。
近期工作已从单一污染物转向将交通相关空气污染（TRAP）作为复合环境暴露。TRAP包含主要来源于燃料燃烧和车辆排放的污染物混合物，包括NO?、CO、PM?.?、黑碳和挥发性有机化合物（VOCs）。台湾一项全国性纵向研究中，NO?和CO暴露与AMD发病风险增加相关，提示交通相关空气污染可能是AMD潜在可调控的环境风险因素。近期在英国和中国开展的前瞻性队列研究同时考虑了多种城市环境暴露，包括PM?.?、交通噪声和绿色空间暴露，为综合环境负担可能与AMD风险相关提供了证据。这些发现支持环境暴露应日益作为混合物而非孤立污染物进行评估。
柴油废气是交通相关空气污染的重要组成部分，代表包含颗粒物、氮氧化物、VOCs和其他活性化合物的复杂混合物。已知这些成分可诱导氧化应激和炎症反应；然而，与PM?.?和NO?等单一污染物相比，将柴油废气本身与AMD直接联系的流行病学证据仍然有限。在本综述中，柴油废气不被视为独立确立的AMD风险因素，而是作为交通相关空气污染更广谱系中一种复杂的氧化应激诱导暴露。
关于SO?的证据也远比PM?.?和NO?有限。一项检验多种空气污染物（包括PM?.?、PM??、NO?、O?和SO?）的系统综述发现，评估SO?与AMD关系的研究相对较少，无法就该关联的强度或一致性得出确切结论。因此，SO?目前不应被视为已确立的AMD环境风险因素，而是更广泛环境暴露谱系中值得进一步研究的一个组成部分。
重要的是，新兴证据表明空气污染可能与遗传易感性相互作用影响AMD风险。在一项随访超过13年的大型前瞻性队列研究中，长期暴露于NO?、NOx、PM?.?和PM??与AMD发病风险增加相关，且这些关联在遗传易感性较高的个体中更为显著。这些发现强烈支持有必要在环境暴露组×遗传易感性框架内而非作为孤立风险因素来概念化AMD中的环境暴露。
2.2. 颗粒物与血–视网膜屏障（BRB）
另一个潜在机制是颗粒物与BRB的相互作用。BRB由主要形成于视网膜血管内皮细胞的内BRB和由RPE及其与Bruch膜和脉络膜毛细血管相互作用形成的外BRB组成。现有证据提示颗粒物可能通过直接和间接途径影响视网膜。吸入后，细颗粒和超细颗粒可进入体循环并可能到达眼组织。近期实验和人类观察性证据已在眼组织内识别出外源性细颗粒，并提示当血–眼屏障受损时，从循环进入眼内的通道可能被促进。然而，颗粒物在生理条件下直接穿过完整BRB的程度仍不完全清楚。因此，直接颗粒易位目前应被视为可能而非已确立的通路。
间接机制可能更广泛地与视网膜损伤相关。颗粒物可诱导全身氧化应激、炎症反应和血管内皮功能障碍，这可能损害BRB完整性并增加其通透性。实验研究表明，PM?.?暴露可诱导视网膜血管内皮细胞炎症、脂质氧化和铁死亡相关变化，导致内BRB破坏。柴油废气颗粒也被报道通过涉及Toll样受体的炎症信号和内皮紧密连接蛋白丢失损害BRB完整性。一旦屏障完整性受损，视网膜和RPE组织对循环炎症介质和潜在外源性颗粒的暴露增加，可能进一步促进氧化应激、线粒体功能障碍、炎症和细胞损伤。这些过程可能导致RPE–Bruch膜–脉络膜毛细血管复合体功能障碍，从而为慢性空气污染暴露与AMD相关视网膜损伤之间提供生物学上合理的联系。然而，证明吸入颗粒物穿过完整BRB并在人类中启动AMD的直接证据仍然有限，该提议通路需要进一步验证。
2.3. 烟草烟雾
吸烟是AMD最确凿的可调控环境风险因素之一。荟萃分析表明，既往和当前吸烟者AMD风险高于从不吸烟者，当前吸烟者中关联尤为强烈。此外，日本Nagahama研究证明了吸烟与早期和晚期AMD的关联。
烟草烟雾含有数千种化合物，可促进ROS生成、脂质过氧化、炎症反应和内源性抗氧化防御受损。因此，吸烟不仅代表孤立的流行病学风险因素；它构成一种典型的慢性环境暴露，能够通过持续的氧化和炎症应激促进AMD相关病理。此外，鉴于吸烟、遗传易感性和其他环境暴露之间潜在的相互作用，烟草烟雾代表与AMD相关的环境暴露组的重要组成部分。
2.4. 重金属与环境化学物质
包括重金属在内的环境化学物质作为AMD潜在促成因素日益受到关注。镉（Cd）、铅（Pb）、汞（Hg）和砷（As）尤其能够诱导氧化应激、线粒体功能障碍、炎症和细胞死亡。近期一项使用国家健康与营养调查（NHANES）数据的研究考察了As、Hg、Cd和Pb联合暴露与AMD的关联。这些重金属的联合暴露与AMD风险显著相关，其中Cd和Hg对联合暴露的总体效应贡献较大。
Cd和Pb等非必需重金属也可能在包括视网膜在内的眼组织中诱导氧化损伤，因此已被作为包括AMD在内的年龄相关性眼病的潜在促成因素进行研究。这些发现凸显了不仅单独评估环境化学暴露，而且作为联合暴露进行评估的重要性，因为同时暴露于多种毒物可能产生相加、协同或其他交互性生物学效应。
2.5. 农药及其他职业/环境暴露
包括农药在内的环境化学物质职业暴露也与AMD相关。农业健康研究考察了农药使用与AMD的关联，报告了几类农药与AMD的相关性，包括有机氯和有机磷杀虫剂以及苯氧乙酸类除草剂。在单一化合物中，氯丹、DDT、马拉硫磷和克菌丹与AMD的关联相对一致。
许多农药可诱导氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症反应和细胞内信号通路改变，可能促成视网膜内慢性环境应激。将农药暴露与AMD联系起来的证据仍然有限，且关联可能因特定化学物质、累积暴露水平、暴露持续时间和职业背景而异。农药目前不能被视为已确立的AMD因果风险因素，而是需要进一步流行病学和机制研究的暴露因素。
2.6. 饮食和生活方式相关环境因素
尽管饮食和生活方式在最狭义上不构成外部环境暴露，但在暴露组框架内可被视为可调控的环境暴露，因为它们反映了个体生物学状态的长期、潜在可调控影响。特别是，饮食模式可能通过影响氧化应激、炎症、代谢和全身稳态来影响视网膜衰老。一项荟萃分析发现，鱼类和omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）摄入量较高与早期和晚期AMD风险降低相关。此外，对地中海饮食更高的依从性与进展为晚期和终末期AMD的风险降低相关。地中海饮食模式的特点是鱼类、蔬菜、水果、豆类、全谷物和橄榄油摄入相对较高，提供丰富的抗氧化剂、omega-3 PUFAs和其他潜在抗炎营养素。
然而，饮食效应不能仅由单一营养素充分解释。整体饮食模式、代谢状态以及与肠道微生物组的相互作用可能共同影响视网膜健康和AMD易感性。近期一项系统综述和荟萃分析报告，对地中海饮食更高的依从性与AMD进展减少相关，尽管关联的幅度和一致性因研究设计和人群特征而异。
肥胖、体力活动不足和紫外线（UV）暴露等其他生活方式和环境因素也与AMD相关。值得注意的是，中国近期一项大规模队列研究报告，UV暴露和暖季O?暴露均与AMD发病风险增加相关。然而，这些因素的证据一致性不如吸烟和空气污染，部分原因是暴露量化的挑战和混杂控制的困难。在本综述中，这些因素被视为环境暴露组的补充组成部分，而非已确立的环境风险因素，为理解累积性环境暴露如何影响视网膜衰老和AMD易感性提供了额外背景。
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遗传易感性与环境相互作用
AMD的遗传易感性超越CFH和ARMS2/HTRA1。全基因组关联研究和遗传学研究已涉及参与补体调控、脂质和代谢稳态、细胞外基质生物学和细胞应激反应的多个位点。这些通路与环境暴露组生物学相关，因为环境暴露可能作用于遗传易感性表达所在的相同细胞系统。
补体通路提供了最清晰的例子。补体相关基因（包括CFH、C3、CFB和C2）的变异可能改变补体激活和炎症反应的阈值。环境氧化应激可能通过细胞和细胞外成分的氧化修饰进一步增加补体激活，可能在遗传易感个体中放大组织损伤。
遗传易感性也可能通过脂质和代谢通路与环境应激相互作用。外视网膜高度依赖富含脂质的光感受器膜和持续的RPE脂质加工。环境氧化应激可增加脂质过氧化并损害脂质稳态，而脂质处理通路的遗传差异可能影响视网膜细胞耐受或清除氧化脂质产物的能力。这种相互作用可能促成RPE功能障碍、玻璃膜疣形成和Bruch膜异常。
类似地，影响细胞外基质和细胞稳态的遗传变异可能修饰RPE–Bruch膜–脉络膜毛细血管复合体对环境应激的反应。年龄相关ECM重塑和细胞外成分的氧化修饰可能降低Bruch膜维持正常转运的能力，而线粒体和氧化还原相关易感性可能影响RPE细胞在慢性环境应激下维持能量产生和抗氧化防御的能力。
重要的是，这些相互作用不应被解释为决定性的基因–环境关系。相反，遗传背景可能修饰对累积性环境暴露的生物学敏感性。与此概念一致，近期一项大型前瞻性队列研究报告了长期暴露于多种空气污染物与AMD发病的关联，在遗传易感性较高的个体中观察到更强的关联。这些发现支持环境暴露组的效应可能部分取决于遗传性生物学恢复力的概念，尽管个体易感位点与环境暴露之间的特定分子相互作用仍不完全清楚。
因此，遗传易感性和环境暴露更应被视为相互作用的决定因素而非独立风险因素。在此框架内，补体调控、脂质代谢、细胞外基质完整性、线粒体功能和氧化还原稳态代表基因组可能修饰视网膜对环境应激反应的相互关联的生物学通路。
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环境暴露与AMD关联的流行病学证据
理解环境暴露组与AMD的关系需要流行病学评估个体环境暴露如何与AMD患病率、发病率和进展相关联。既往研究已将多种环境因素与AMD风险联系起来，包括吸烟、空气污染、农药和重金属。研究在设计、人群特征、暴露评估、AMD诊断标准和潜在混杂因素调整方面存在显著异质性。因此，未经进一步研究，观察到的关联不应被解释为因果证据。这一讨论对空气污染尤为重要，近年来相关流行病学研究数量迅速增加。研究日益超越单一污染物，考察多种污染物联合暴露以及环境暴露与遗传易感性之间的潜在相互作用。
4.1. 空气污染与AMD
空气污染是目前研究最深入的环境风险因素之一。流行病学研究主要集中于PM?.?、PM??、NO?、NOx和O?。2024年发表的荟萃分析综合了2000年至2024年间发表的八项研究，确定了AMD与PM?.?、NO?和O?暴露之间的正向关联。PM?.?合并调整比值比为1.16（95% CI，1.11–1.21），NO?为1.17（95% CI，1.09–1.25），O?为1.06（95% CI，1.05–1.07）。然而，该荟萃分析纳入的研究大多为观察性研究，作者强调需要进一步研究以确定这些关联是否具有因果性。
4.1.1. PM?.?和PM??
PM?.?在空气污染与AMD关联研究中尤为受关注。细颗粒物可通过呼吸道进入体内并诱导全身氧化应激和炎症反应，可能影响包括视网膜在内的远处器官。与此生物学合理性一致，前述荟萃分析证明了PM?.?暴露增加与AMD风险之间的显著正向关联。
大型纵向研究提供了进一步支持。基于英国生物样本库的大型前瞻性队列研究中，445,237名参与者中位随访13.83年，期间识别出9,635例AMD发病。每增加一个标准差暴露，NO?的发病风险比为1.04，NOx为1.03，PM?.?为1.04，PM??为1.02，表明长期暴露于多种空气污染物与AMD发病呈正向关联。
值得注意的是，Chen等人的研究还考察了环境暴露与遗传易感性之间的相互作用。高空气污染暴露和高多基因风险评分（PRS）的个体发生AMD的风险约为低暴露和低遗传风险个体的两倍。NO?、NOx、PM?.????和复合空气污染评分与遗传风险之间也识别出相加性相互作用。
这些发现表明，将环境暴露视为孤立风险因素无法充分理解空气污染对AMD的影响。相反，它们支持环境暴露×遗传易感性框架，在该框架中，给定水平环境应激的视网膜后果可能因个体遗传背景而异。因此，暴露于相似空气污染水平的个体可能具有显著不同的AMD发生风险。
4.1.2. NO?与交通相关空气污染
NO?是交通相关空气污染的主要标志物，在流行病学研究中与AMD的关联相对一致。台湾一项涉及39,819人的纵向研究中，长期暴露于NO?和CO与AMD发病风险增加相关，提示交通相关空气污染可能是AMD的环境风险因素。该研究的重要优势在于评估了AMD发病而非仅患病状态，从而就暴露与疾病发展之间的时间关系提供了更强证据。
类似地，韩国一项中老年人群研究报道了长期暴露于PM??和NO?与AMD的关联，表明不同亚洲人群中关联大致一致。这些发现提示交通相关空气污染对AMD的影响可能不限于特定地理区域或人群。
2026年一项使用英国生物样本库和独立中国队列的研究同时评估了多种城市环境暴露，包括道路交通噪声、PM?.?和居住绿色度。在两个队列中，交通噪声和PM?.?均与AMD风险增加相关，而更高的居住绿色度与AMD风险降低相关。
这些发现说明了仅以单一污染物评估环境风险的局限性，并支持向环境暴露组方法的转变，即同时评估城市环境的多个组成部分。
4.1.3. O?
O?也被作为AMD的潜在环境风险因素进行研究。中国一项覆盖129个城市、涉及624,167人的大型横断面研究中，评估了长期O?暴露与AMD患病率的关系，观察到O?暴露与AMD之间的暴露–反应关系。
纵向研究提供了进一步证据。中国一项涉及19,707人的全国性队列中，在312,935人月的随访期间识别出3,774例AMD发病。较高的暖季O?暴露与AMD发病风险增加相关，双污染物模型中高O?暴露的风险比为1.20（95% CI，1.11–1.29）。
这些发现支持O?暴露与AMD之间的潜在关联。鉴于O?的强氧化特性，其效应可能不仅涉及直接或局部氧化损伤，还涉及全身氧化应激、炎症和氧化还原稳态破坏。这一可能性与理解本综述后续章节讨论的分子机制尤为相关。
4.1.4. SO?及其他污染物
与PM?.?、NO?和O?相比，考察SO?与AMD关联的研究相对较少，目前无法得出一致的流行病学结论。2026年报告的日本全国性生态学研究中，PM?.?浓度与AMD抗VEGF治疗量显著正相关，而SOx、NOx或PMD未观察到显著相关性。
该研究基于2020财年全部48个都道府县的县级数据，使用brolucizumab给药量作为区域AMD治疗需求的指标，该药物在研究期间仅用于AMD。PM?.?浓度与brolucizumab使用量显著相关（r = 0.25，p = 0.045），而SOx或NOx未观察到显著相关性。
然而，该研究为生态学设计，无法确立个体水平暴露与AMD发展之间的因果关系。其发现因此应与直接评估个体暴露的前瞻性队列研究结合解读。
4.2. 空气污染与AMD：患病率与发病率
研究空气污染与AMD关系的研究既使用横断面设计评估疾病患病率，也使用前瞻性队列设计评估疾病发病率。这一区分对解读现有证据很重要。横断面研究可识别空气污染暴露与AMD患病之间的关联，但无法可靠确定暴露是否先于疾病发展。相比之下，前瞻性队列研究通过随访基线无AMD的个体，可评估环境暴露与AMD发病之间的时间关系。
例如，韩国和中国的研究报告了空气污染暴露与AMD患病率的关联，而台湾、英国生物样本库和中国的纵向研究报告了NO?、PM?.?、PM??和O?暴露与AMD发病的关联。
总体而言，累积证据支持空气污染在AMD发展中的潜在作用。然而，环境流行病学固有的若干局限性应予考虑，包括暴露错分、以居住地暴露作为个体暴露的替代指标、地理混杂、社会经济因素以及相关空气污染物之间的共线性。这些局限性强调了纳入更精确个体水平暴露评估的纵向研究的必要性。
4.3. 吸烟
吸烟是环境暴露与AMD关联流行病学证据最为确凿的因素之一。2008年发表的荟萃分析报告，前瞻性队列研究中曾吸烟与AMD风险增加相关，合并相对风险为1.61（95% CI，1.01–2.57）。病例对照研究中相应相对风险为1.76（95% CI，1.56–1.99），当前吸烟者风险高于既往吸烟者。
明斯特衰老与视网膜研究（MARS）提供了进一步证据，当前吸烟者AMD发病的调整风险比为3.25（95% CI，1.50–7.06）。既往前瞻性研究的荟萃分析也确认了当前吸烟与AMD发病的关联。有趣的是，更长的戒烟持续时间与较低的AMD风险相关，提示吸烟相关风险至少部分可逆。
日本人群的证据也与这些发现一致。Nagahama研究中评估了5,595名参与者的眼底照片，吸烟与早期和晚期AMD以及视网膜色素异常均显著相关。
吸烟与遗传易感性之间的相互作用也有报道。欧洲眼研究中，ARMS2遗传变异与各疾病阶段AMD密切相关，并识别出ARMS2与吸烟之间的基因–环境相互作用。这一发现与暴露组框架尤为相关，因为它提示吸烟可能不仅作为独立风险因素起作用，还可能放大遗传易感个体的疾病易感性。
4.4. 职业和农药暴露
职业暴露尤其在农业工人中受到研究关注，农药暴露与AMD的潜在关联日益引起兴趣。农业健康研究中，一项在农药施用者及其配偶前瞻性队列内进行的巢式病例对照研究，将161例医师确认的AMD发病病例与39,108名无AMD个体进行比较。有机氯杀虫剂暴露史与AMD强相关（OR 2.7，95% CI，1.8–4.0），有机磷杀虫剂（OR 2.0，95% CI，1.3–3.0）和苯氧乙酸类除草剂（OR 1.9，95% CI，1.2–2.8）也观察到显著关联。
在单一农药中，氯丹、DDT、马拉硫磷和克菌丹与AMD的关联相对一致，部分农药与早期和晚期AMD均相关。这些发现提示长期暴露于环境化学物质可能代表AMD可调控的风险因素。
然而，考察农药与AMD的流行病学研究数量远少于空气污染或吸烟研究。农药类型、暴露强度和持续时间以及职业环境也存在显著异质性。单一农药尚不应被视为已确立的AMD因果因素。相反，它们可能代表环境暴露组中促成慢性环境和氧化应激的潜在组成部分。
4.5. 环境混合物与新兴暴露组方法
传统流行病学研究通常将PM?.?、NO?、吸烟或农药等个体暴露作为独立风险因素评估。然而，现实环境中个体很少暴露于单一环境应激源。城市居民可能同时暴露于PM?.?、NO?、O?、黑碳、VOCs和交通噪声，同时这些暴露可能与吸烟、饮食因素、职业暴露和社会经济条件共存。因此，考虑这些联合和累积暴露对理解环境暴露组与AMD的关系至关重要。
近期研究已开始采用这一更广泛的视角。2026年一项使用英国生物样本库和独立中国队列的研究同时评估了PM?.?、交通噪声和居住绿色度，并研究了它们与AMD的联合关联。类似地，Chen等人2026年的英国生物样本库研究将多种空气污染物纳入复合空气污染评分，证明整体空气污染负担而非单一污染物暴露与AMD发病相关。
这些研究的演变表明，AMD环境流行病学正逐渐超越“哪种单一污染物与AMD相关？”的问题，转向更广泛的基于暴露组的模型，探讨环境暴露组合如何在生命历程中累积并与遗传易感性相互作用，影响视网膜衰老和AMD发展。这种方法可能更准确地反映个体经历的复杂环境条件，并最终为识别AMD可调控的环境决定因素提供更坚实的基础。
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环境污染物作为氧化应激诱导物
理解环境暴露与AMD之间的流行病学关联，需要阐明环境污染物如何损伤视网膜，尤其是RPE和光感受器。视网膜是人体代谢最活跃的组织之一，因其高氧耗量和丰富的多不饱和脂肪酸（PUFAs）（尤其是光感受器外节和RPE中）而对氧化损伤尤为敏感。此外，视网膜持续暴露于光照且必须维持高线粒体活性，而年龄相关抗氧化防御下降进一步增加其氧化应激脆弱性。
环境污染物可作为叠加于这种内在视网膜脆弱性之上的外源性应激源。颗粒物（PM）（包括PM?.?和PM??）以及O?、NO?、柴油废气、多环芳烃（PAHs）、挥发性有机化合物（VOCs）、重金属和烟草烟雾含有能够直接或间接促进ROS生成的成分。这些暴露可能通过线粒体功能障碍、脂质过氧化、抗氧化储备耗竭以及以核因子E2相关因子2（Nrf2）为中心的氧化还原信号失调来破坏RPE和光感受器稳态。
因此，污染物诱导的氧化应激不应被视为单一污染物特异性效应，而应被视为ROS生成、线粒体功能障碍、脂质过氧化和抗氧化防御受损相互强化的链式反应。当这种氧化还原失衡变得慢性时，可能促进RPE损伤、炎症、补体激活、细胞衰老和光感受器功能障碍，最终促成AMD的发生和进展。
5.1. 活性氧的生成
将环境污染物与AMD联系起来的最早且最重要的步骤之一是ROS生成增加。PM含有促氧化成分，包括过渡金属和PAHs，可通过氧化还原循环和细胞内Fenton样反应生成ROS。PM暴露也被证明靶向线粒体，破坏电子传递链并增加线粒体ROS（mtROS）的产生。
O?本身是强氧化剂，可与生物膜中的不饱和脂质反应生成ROS和活性氧化产物。近期一项结合中国全国性队列分析和实验动物研究的研究报告，O?暴露与AMD发病率增加相关，且O?暴露小鼠表现出光感受器损伤和视觉功能受损。同一研究提示，O?暴露诱导的全身炎症和BRB破坏可能促进污染相关炎症信号向视网膜的传递。
烟草烟雾是另一种强效外源性ROS来源。香烟烟雾含有数千种化学物质，包括醌类、PAHs和对苯二酚，可通过氧化还原反应促进ROS生成。在人RPE细胞中，香烟烟雾提取物和对苯二酚暴露增加了线粒体超氧化物产生和4-羟基壬烯醛（4-HNE）水平，同时降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平。
因此，尽管不同环境暴露具有不同的化学特性，它们可能汇聚于以过量ROS产生为特征的共同细胞内反应。这一概念对理解环境暴露组与AMD的关系尤为重要，因为它提示多种暴露对全身和视网膜氧化还原稳态的累积影响可能比单独考虑个体暴露的效应更具信息量。
5.2. 线粒体功能障碍
线粒体是污染物诱导的氧化应激与AMD发病机制之间的关键细胞内联系。RPE具有极高的代谢需求，以支持光感受器外节吞噬、视黄醇代谢、离子稳态和对光感受器的代谢支持。因此，完整的线粒体功能对维持RPE稳态至关重要。衰老和AMD与多种线粒体异常相关，包括线粒体DNA（mtDNA）损伤、膜电位丧失、电子传递链功能障碍和线粒体自噬受损。
环境暴露可能进一步加剧这种年龄相关线粒体脆弱性。PM中含有的金属和PAHs可损害线粒体功能并增加电子传递链的电子泄漏，从而促进mtROS产生。
关于烟草烟雾，香烟烟雾提取物暴露已被证明可降低RPE细胞线粒体膜电位并增加线粒体超氧化物产生。此外，使用苯并[a]芘的研究表明，即使在未引起明显细胞毒性的浓度下，RPE细胞中也可能发生mtDNA损伤，提示慢性环境暴露可能在无即时细胞死亡的情况下逐步损害线粒体稳态。
2026年一项更近期的研究表明，香烟烟雾冷凝物暴露诱导RPE细胞线粒体碎片化、线粒体自噬通量和线粒体生物发生减少，并增加线粒体氧化应激，从而促进RPE衰老。
这些发现表明，污染物诱导的线粒体损伤不仅是氧化应激的下游后果，还可能建立进一步放大ROS产生的正反馈循环：环境暴露→线粒体功能障碍→mtROS→进一步线粒体损伤。
这种恶性循环可能加剧RPE中年龄相关氧化应激，并促成AMD的启动和进展。
5.3. 脂质过氧化
脂质过氧化是连接环境暴露与AMD的另一个重要机制通路。由于视网膜和RPE富含PUFAs（包括二十二碳六烯酸（DHA）），它们对ROS介导的脂质过氧化尤为敏感。脂质过氧化过程中产生的活性醛类，如4-HNE和丙二醛（MDA），可与蛋白质和DNA反应从而诱导继发性细胞损伤。
烟草烟雾是能够诱导RPE脂质过氧化的代表性环境暴露。RPE细胞暴露于香烟烟雾提取物可增加4-HNE水平，同时降低细胞内GSH。
烟草烟雾诱导的氧化应激也可能与补体激活和内质网（ER）应激相互作用。在使用小鼠和RPE细胞的研究中，香烟烟雾暴露诱导氧化应激、补体激活、ER应激和脂质积累，而抗氧化治疗减弱了其中部分变化。
这些观察表明，脂质过氧化不应仅被视为氧化损伤的终末产物。相反，脂质过氧化及其反应产物可能作为活性信号介质，将RPE功能障碍与ER应激、炎症和补体激活联系起来。
此外，环境暴露诱导的慢性脂质过氧化可能促成铁死亡等脂质过氧化依赖性细胞死亡通路。这是新兴研究领域，可能为理解环境暴露组与AMD的关系提供重要见解。
5.4. 抗氧化防御受损
除ROS产生增加外，抗氧化防御受损是污染物诱导氧化应激的关键组成部分。生理条件下，RPE通过多种抗氧化系统维持氧化还原稳态，包括谷胱甘肽、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和硫氧还蛋白系统。然而，当这些防御机制随衰老和慢性环境应激逐渐恶化时，ROS产生与ROS清除之间的平衡被破坏，导致持续性氧化应激。
烟草烟雾是可直接损害抗氧化防御的代表性环境暴露。人RPE细胞暴露于香烟烟雾提取物可降低细胞内GSH水平，同时增加线粒体超氧化物产生和脂质过氧化。值得注意的是，补充外源性GSH或N-乙酰半胱氨酸减弱了香烟烟雾诱导的RPE细胞氧化损伤。这些发现支持谷胱甘肽依赖性抗氧化防御破坏在环境诱导RPE损伤中的功能作用。
重要的是，环境污染物诱导的氧化应激不应被简单解释为抗氧化能力的降低。暴露初期，细胞可激活包括Nrf2在内的氧化还原敏感信号通路以启动适应性抗氧化反应。然而，当暴露足够强烈或持久时，这些代偿机制可能不足以应对持续的ROS负担。因此，环境氧化应激最好被理解为ROS产生与抗氧化能力之间的动态失衡，而非抗氧化活性的孤立下降。
5.5. Nrf2/Keap1与氧化还原信号
调控细胞防御环境诱导氧化应激的核心机制是Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）–核因子E2相关因子2（Nrf2）–抗氧化反应元件（ARE）通路。基础状态下，Nrf2在细胞质中与Keap1结合，后者促进其泛素化和降解。当Keap1中氧化还原敏感的半胱氨酸残基被ROS或亲电体修饰时，Nrf2降解被抑制，允许Nrf2积累并转位至细胞核。Nrf2随后结合ARE并诱导细胞保护基因的表达，包括血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）和参与谷胱甘肽合成的酶，从而增强细胞抗氧化和解毒能力。
Nrf2也是对PM暴露的重要防御机制。PM中含有的金属和PAHs可诱导细胞内氧化还原失衡，导致Nrf2激活及随后II相解毒酶和抗氧化相关基因的诱导。因此，Nrf2激活可被视为对环境污染物的适应性细胞反应。
然而，这一保护系统本身可能在衰老和AMD过程中受损。在RPE中，线粒体自噬和Nrf2激活在生命早期阶段有助于维持氧化还原稳态和抵御ROS，而年龄相关线粒体自噬和Nrf2反应性下降可能增加氧化损伤易感性。
从这一视角出发，环境暴露不仅可作为过量ROS的来源，还可作为叠加在已被衰老削
