《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Acylation Modifications at the Crossroads of Metabolism and Epigenetics: Unraveling the Neuroplasticity and Therapeutic Landscape of Depressive Disorders (Review)
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抑郁障碍是一类异质性神经精神疾病，源于遗传易感性、环境应激、代谢紊乱、神经炎症及神经可塑性受损之间的复杂相互作用。越来越多的证据表明，代谢-表观遗传串扰参与了抑郁障碍的病理生理过程。蛋白质酰化通过将代谢物来源的酰基连接到组蛋白和非组蛋白上，为细胞代谢与基因表达
抑郁障碍是一类异质性神经精神疾病，源于遗传易感性、环境应激、代谢紊乱、神经炎症及神经可塑性受损之间的复杂相互作用。越来越多的证据表明，代谢-表观遗传串扰参与了抑郁障碍的病理生理过程。蛋白质酰化通过将代谢物来源的酰基连接到组蛋白和非组蛋白上，为细胞代谢与基因表达调控、蛋白质功能及细胞内信号传导之间提供了一个潜在的分子接口。本综述总结了目前关于主要酰化修饰包括乙酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、β-羟基丁酰化、乳酸化、棕榈酰化和肉豆蔻酰化在抑郁障碍中作用的研究证据。本研究讨论了失调的酰化如何影响神经可塑性和神经免疫反应，并探讨了关键调控酶在抑郁障碍中的作用。此外，本综述指出去酰化酶HDACs在抑郁障碍的病理进展中发挥着核心关键的调控作用。最后，本文讨论了新兴的实验和治疗策略，包括空间分辨酰基蛋白质组学、单细胞分析以及靶向调节酰化调控酶。这些方法可能阐明酰化在特定细胞类型和脑区中的功能，并有助于为生物学定义的抑郁障碍亚型开发基于机制的生物标志物和个性化治疗干预措施。然而，临床转化仍面临挑战，因为因果证据仍然有限，酰化效应高度依赖于细胞和具体情境，外周生物标志物可能无法可靠反映大脑变化，并且针对酰化酶的药物可能受限于选择性和脱靶效应。应对这些挑战将有助于阐明酰化在抑郁障碍中的机制意义，并支持开发更精确的生物标志物和基于机制的精准治疗策略。
引言
抑郁障碍是导致全球残疾的主要公共卫生问题。其病因涉及不良生活事件、遗传易感性和神经生物学改变。翻译后修饰作为连接环境与代谢变化至基因调控和神经可塑性的重要分子界面，其中蛋白质酰化因酰基直接来源于中间代谢而备受关注，可将细胞代谢状态的变化与染色质调控、转录和神经元功能耦合。近期质谱和抗体检测技术揭示了多种新型赖氨酸酰化变体，如琥珀酰化、巴豆酰化、β-羟基丁酰化、乳酸化、棕榈酰化和肉豆蔻酰化。这些修饰的关键特征是其对细胞代谢状态的紧密依赖性，例如乙酰辅酶A作为中心代谢中间体提供乙酰基，其他酰基辅酶A物种也可提供相应酰基。因此，糖酵解、线粒体氧化代谢、脂肪酸氧化或氨基酸分解代谢的改变会影响酰基供体的可用性，从而调节蛋白质酰化。一些酰化标记与特定代谢状态密切相关，如组蛋白乳酸化将乳酸代谢与转录调控联系，β-羟基丁酰化将酮体代谢与染色质调控关联，琥珀酰化则与琥珀酰辅酶A和线粒体代谢紧密相连。累积证据已将酰化改变与抑郁障碍相关的神经可塑性受损、能量代谢改变、神经炎症、神经递质功能障碍和适应不良应激反应等过程联系起来。
抑郁障碍中酰基修饰的特征与功能
乙酰化与抑郁障碍
赖氨酸乙酰化是一种可逆的翻译后修饰，通过调节蛋白质活性、稳定性、亚细胞定位和蛋白质间相互作用来调控多种细胞功能，组蛋白赖氨酸乙酰化在染色质重塑和转录调控中发挥核心作用。研究表明，慢性不可预测应激诱导的动物模型中抑郁障碍的发病机制与特定的组蛋白乙酰化模式相关，这些改变可能修饰应激响应和神经可塑性相关基因的转录。抗抑郁药丙咪嗪通过诱导组蛋白乙酰化发挥治疗效果。在抑郁样行为动物模型中观察到H3K23、H3K9、H4K8、H4K12、H4K16、H3K14等多种组蛋白位点的乙酰化水平降低，这可能限制特定启动子或增强子的染色质可及性，抑制神经元存活、突触重塑和应激适应性反应所需基因的表达。脑源性神经营养因子在抑郁障碍患者海马中减少，其过度表达与丙咪嗪治疗后BDNF启动子区域组蛋白H3乙酰化增加相关。此外，H3K9在色氨酸羟化酶2上的乙酰化修饰对于产前应激后代的抑郁样行为至关重要，其水平降低可能破坏5-羟色胺合成。酰基辅酶A合成酶短链家族成员2被鉴定为一种新的共激活因子，可增强TPH2组蛋白乙酰化和转录。非组蛋白的乙酰化也在抑郁症病理生理中发挥作用，如微管蛋白乙酰化水平降低导致Gα蛋白脂筏定位异常和cAMP信号通路减弱，抑制神经元可塑性和抗抑郁药物反应。
抑郁障碍中的新型酰化
近期质谱和抗体检测技术的进步鉴定了一系列新型酰化修饰，可分为短链和长链酰基修饰两类。短链酰基修饰包括琥珀酰化、巴豆酰化、β-羟基丁酰化和乳酸化；长链酰基修饰包括棕榈酰化和肉豆蔻酰化。
琥珀酰化与抑郁障碍
琥珀酰化是以琥珀酰辅酶A为直接酰基供体，将琥珀酰基共价连接到赖氨酸ε-氨基上的新型酰化过程。在接受人类抑郁障碍患者粪便微生物群移植的小鼠海马组织中，定量分析发现了494种蛋白质上的624个差异琥珀酰化位点，功能富集分析显示突触囊泡循环和核糖体蛋白翻译是最富集的通路。
巴豆酰化与抑郁障碍
巴豆酰化利用巴豆酰辅酶A作为供体，其特征是独特的碳-碳π键结构。研究表明，染色质域Y样在调节慢性社交挫败应激诱导的抑郁样行为中发挥关键作用。作为巴豆酰辅酶A水合酶，CDYL通过双重表观遗传控制组蛋白巴豆酰化和H3K27三甲基化来抑制突触可塑性相关基因的转录。前边缘皮质中CDYL表达显著升高伴随组蛋白巴豆酰化水平下降，而海马等其他脑区未检测到平行改变。
β-羟基丁酰化与抑郁障碍
β-羟基丁酸介导β-羟基丁酰化。有症状的成年抑郁患者血浆BHB水平显著低于对照组。在小鼠抑郁模型中，脑中组蛋白H3赖氨酸9β-羟基丁酰化水平显著降低，外源性BHB补充可逆转这一现象，上调BDNF表达，改善抑郁样行为。急性社交挫败应激后小鼠血清BHB水平升高，可能与前额叶皮层NLRP3炎症小体激活有关。
乳酸化与抑郁障碍
乳酸化是乳酸共价连接到赖氨酸残基上的翻译后修饰。在慢性社交挫败应激小鼠模型中，急性运动增加了循环乳酸、H3K18la和小胶质细胞GCH1表达，恢复海马BH4水平。体力活动通过增加乳酸水平增强乳酸化，进而调节鸢尾素和BDNF等运动因子的表达。外周给予L-乳酸可逆转小鼠抑郁样行为，机制涉及海马乳酸水平升高促进5-羟色胺受体转运、增强星形胶质细胞功能和上调神经发生相关基因表达。但乳酸在抑郁症中表现出双刃剑特征，内源性L-乳酸具有治疗潜力，而微生物群来源的D-乳酸与神经炎症特性相关。
棕榈酰化与抑郁障碍
棕榈酰化是通过硫酯键将长链脂肪酸共价连接到蛋白质半胱氨酸残基上的唯一可逆脂质修饰。研究发现慢性应激诱导的抑郁小鼠模型中棕榈酰化显著上调，基底外侧杏仁核中AKAP150的棕榈酰化由ZDHHC2增强，棕榈酰化抑制剂可逆转行为改变。坐骨神经损伤激活星形胶质细胞释放IL-6，促进PSD-95棕榈酰化，增强GluR1和NR2B的突触运输，介导神经损伤诱导的抑郁样行为。5-羟色胺转运体的棕榈酰化增强其膜定位和5-HT摄取能力。而在抑郁自杀个体和抑郁样行为啮齿动物模型中，前额叶皮层中由ZDHHC21介导的5-HT1AR棕榈酰化减少。
肉豆蔻酰化
肉豆蔻酰化是将14碳饱和脂肪酸肉豆蔻酸共价连接到蛋白质N端甘氨酸、赖氨酸或半胱氨酸残基的α-氨基上的脂质翻译后修饰。损害ADP-核糖基化因子1的肉豆蔻酰化会破坏干扰素信号通路，抑制自噬，促进小胶质细胞向促炎M1表型极化，诱导后代大鼠抑郁样行为。补充肉豆蔻酸可逆转与肉豆蔻酰化相关的缺陷并改善抑郁样行为。
抑郁障碍中酰基转移酶和去酰化酶的特征与功能
I/II类组蛋白去乙酰化酶与抑郁障碍
HDACs从组蛋白上酶促去除乙酰基，在调节与抑郁症发病相关的神经生物学通路中发挥主导作用。在海马中，抑郁障碍患者特定海马亚区HDAC5表达增加和I/II类HDAC酶活性增强，HDAC5过表达抑制丙咪嗪逆转抑郁样行为的疗效。慢性不可预测温和应激诱导海马中HDAC2上调，调节BDNF表达。HDAC9在慢性束缚应激小鼠海马组织中显著升高，伴有树突棘密度降低和神经元兴奋性下降。在伏隔核中，慢性社交挫败应激与组蛋白H3乙酰化升高和HDAC2表达降低相关，而HDAC5活性降低，慢性丙咪嗪给药增强HDAC5功能。
III类HDACs与抑郁障碍
SIRT家族属于III类HDACs，依赖NAD+。SIRT1、SIRT2和SIRT6在抑郁障碍病理生理过程中发挥关键作用。SIRT1在抑郁小鼠脑组织和外周血单个核细胞中表达降低，外周血SIRT1 mRNA表达可作为行为绝望严重程度的预测生物标志物。慢性应激暴露显著降低海马齿状回SIRT1酶活性，脑特异性SIRT1缺失小鼠表现出显著的抑郁样行为。但在伏隔核中，慢性社交挫败应激显著升高SIRT1表达，SIRT1激活剂加剧抑郁和焦虑样行为。SIRT1的双向不同效应与其极端的脑区和细胞类型依赖性功能特征密切相关。SIRT2在大鼠慢性不可预测应激模型中海马表达下调，在炎症诱导的抑郁模型中S-氯胺酮通过靶向SIRT2减轻神经炎症和抑郁样行为。SIRT2 rs10410544多态性与抑郁症相关。选择性SIRT2抑制剂33i完全逆转快感缺乏，提示其可能作为新型抗抑郁药。SIRT6在慢性不可预测应激模型中与抑郁样行为密切相关，过表达SIRT6抑制细胞存活和突触可塑性相关蛋白，诱导抑郁样行为，而抑制SIRT6激活AKT/CRMP2和AKT/GSK3β信号通路改善抑郁样行为。SIRT6基因多态性与产后抑郁症状显著相关。
N-乙酰转移酶10与抑郁障碍
NAT10是一种多功能乙酰转移酶，可催化组蛋白乙酰化和RNA N4-乙酰胞苷修饰。在慢性温和应激诱导的抑郁小鼠模型中，海马NAT10表达显著上调，抑制神经元特异性NAT10可减轻焦虑和抑郁样行为。
N-乙酰转移酶L与抑郁障碍
NAT8L主要催化天冬氨酸与乙酰辅酶A反应产生N-乙酰天冬氨酸。背侧纹状体中NAT8L表达与应激敏感性显著相关，慢性社交挫败应激小鼠纹状体中NAT8L mRNA水平显著增加，过表达NAT8L的小鼠在阈下应激条件下表现出抑郁样行为。NAT8L通过组蛋白乙酰化等机制表观遗传调控BDNF表达。
ZDHHC与抑郁障碍
ZDHHC家族是促进蛋白质棕榈酰化的关键转移酶。ZDHHC21是5-HT1AR棕榈酰化的主要酶，其表达降低直接与抑郁个体前额叶皮层5-HT1AR棕榈酰化水平下降相关。ZDHHC2在慢性应激诱导的抑郁后表达升高，针对ZDHHC2或ZDHHC21的小分子抑制剂在动物模型中显示出治疗功效。
酰化修饰间的串扰：整合的代谢-表观遗传调控网络
尽管乙酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、β-羟基丁酰化和乳酸化常被作为独立的翻译后修饰研究，但越来越多证据表明它们在代谢物可用性、催化酶、赖氨酸位点占用和下游功能解释层面相互关联。多个酰基可能靶向同一赖氨酸残基，细胞代谢变化可能诱导酰化开关。p300/CBP可使用多种短链酰基辅酶A底物，巴豆酰辅酶A增加可使p300介导的修饰从乙酰化偏向巴豆酰化。不同修饰竞争赖氨酸位点占用，如H3K18可被乙酰化、巴豆酰化或乳酸化。HDAC1、HDAC2和HDAC3同时具有去乙酰化和去巴豆酰化活性，广谱HDAC抑制剂应被视为多重酰化再平衡剂。在神经元中，改变的乙酰化和线粒体酰化可能汇聚于BDNF相关转录和突触蛋白。在小胶质细胞中，糖酵解和乳酸可用性的变化可能有利于不同的乳酸化和乙酰化程序。
讨论与展望
酰化修饰为理解抑郁症病理生物学提供了统一框架，整合了代谢失调、表观遗传重编程和神经免疫串扰。但仍存在关键知识空白，包括酰化在抑郁症发病中的时空动态和调控机制。新兴技术平台为解决脑酰化组的空间、细胞和时间异质性提供了前所未有的机会。确认外周标本中的酰化代谢物或蛋白质酰化特征能否可靠反映特定脑区的真实分子改变，是将基础机制研究成果转化为临床可用生物标志物的基本前提。开发能够穿越血脑屏障并对抑郁症相关HDAC亚型具有更高选择性的化合物对治疗也至关重要。优化精神病药物与酰化修饰剂的联合方案将是提高治疗效果的关键。
