《Biosensors》：Longitudinal Trajectories of Autonomic Maturation in Preterm Infants Using Serial 24-Hour Heart Rate Variability Monitoring
编辑推荐：
心率变异性（HRV）是一种反映心脏自主神经调节的无创指标，已被用于研究早产儿的发育变化。短期HRV记录已显示出随胎龄后月经龄（PMA）增加的发育性变化，但极易受瞬时生理状态影响，限制了可重复性。研究人员对50名出生于24–35周孕周的早产儿从出生后至PMA 3
心率变异性（HRV）是一种反映心脏自主神经调节的无创指标，已被用于研究早产儿的发育变化。短期HRV记录已显示出随胎龄后月经龄（PMA）增加的发育性变化，但极易受瞬时生理状态影响，限制了可重复性。研究人员对50名出生于24–35周孕周的早产儿从出生后至PMA 37周前进行了前瞻性连续24小时心电图记录，以描述纵向HRV轨迹。共分析了879次记录，采用24小时单窗口法，并使用线性混合效应模型评估发育轨迹。所有HRV指标均随PMA增加而逐步升高。与出生孕周<32周的婴儿相比，出生孕周≥32周的婴儿在约33周PMA后表现出显著更高的HRV值，表明不同孕周组存在不同的成熟轨迹。在校正主要临床因素后，PMA仍与多个HRV指标独立相关，而体重z评分、呼吸支持、氧补充及咖啡因暴露在校正后几乎无独立关联或无关联。这些发现描述了早产儿纵向24小时HRV轨迹，并提示连续24小时HRV监测可为新生儿重症监护期间评估心脏自主神经调节的发育变化提供框架。
研究背景与现存问题
自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）在胎儿晚期和出生后早期经历快速成熟，对心血管调节、呼吸稳定性和神经发育至关重要。心率变异性（heart rate variability, HRV）作为量化心跳间期波动的无创指标，广泛用于评估早产儿自主神经功能的发育变化。已有研究表明，随着胎龄后月经龄（postmenstrual age, PMA）的增加，时域和频域HRV指标均逐步上升，反映了交感与副交感调节的成熟。然而，既往大多数研究依赖5–30分钟的短时程记录，由于HRV极易受喂养、睡眠状态、体位、护理操作等瞬时生理条件影响，短时记录需严格标准化测量环境，且可重复性受限。此外，不同研究的记录方案和分析方法存在较大异质性，阻碍了标准化发育参考值的建立。
为解决上述问题，本研究采用连续24小时HRV监测，通过对全天生理波动进行平均化处理，实现在常规新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）条件下无需严格环境控制的评估。此前虽有研究证实该方法在28–32孕周早产儿中可行且24小时HRV测量具有高度可重复性，但针对更宽PMA范围内反复24小时记录的纵向特征描述仍十分有限。尤其是发育年龄、躯体生长、出生后天数及常见临床干预对这些纵向轨迹的相对贡献尚未充分阐明。
研究设计与方法
本研究为前瞻性纵向观察研究，纳入日本国立医院机构四国医疗中心儿童与成人医院NICU于2024年11月至2026年5月收治的50例出生于24–35孕周的早产儿。排除标准包括重大先天畸形、血流动力学显著的先天性心脏病、III–IV级脑室内出血或无法可靠记录心电图的状况。研究人员使用便携式三导联心电图记录仪（FAROS 180?，采样频率1000 Hz）在常规NICU护理下连续采集24小时心电图波形，从出生后早期开始直至约36周PMA，多数婴儿每约5天重复一次记录。原始RR间期数据导出后使用Kubios HRV Scientific软件进行自动伪迹检测与校正。每次记录视为单一24小时分析窗口，至少包含23.5小时可分析数据方纳入分析。时域指标包括正常RR间期标准差指数（SDNNI）、正常RR间期标准差（SDNN）和逐次差值均方根（RMSSD）；频域分析采用自回归谱估计，设定极低频（VLF，0.0033–0.04 Hz）、低频（LF，0.04–0.15 Hz）和高频（HF，0.40–2.00 Hz）频带。每次HRV评估时，依据日本新生儿生长参考标准计算对应PMA下的体重z评分。临床变量作为时变协变量记录，包括有创呼吸支持、无创呼吸支持、氧补充、儿茶酚胺使用及咖啡因暴露。统计分析采用线性混合效应模型，以婴儿特异性随机截距处理重复测量。
研究结果
3.1 参与者特征：50例早产儿中位孕周32.3周（IQR 30.3–34.0），中位出生体重1486克（IQR 1114–1908）。按孕周分为<28周组（n=5）、28–31周组（n=15）和≥32周组（n=30）。共获得879次24小时HRV记录，覆盖26–36周PMA范围，中位伪迹校正比例为1.60%。
3.2 HRV指标的纵向轨迹：整体队列中，所有时域和频域HRV指标均随PMA增加而逐步上升。按孕周分层后观察到不同的发育轨迹：≥32周组在约33周PMA后出现更陡峭的上升并维持较高HRV水平。限制在33–36周PMA重叠期的线性混合效应分析显示，调整PMA后，≥32周组的SDNNI、SDNN、RMSSD、VLF和LF均显著高于<32周组，HF呈类似趋势但未达统计学显著性（p=0.057）。
3.3 PMA、体重z评分和出生后天数与HRV指标的关联：PMA与所有HRV指标独立正相关（SDNNI β=1.74，SDNN β=1.21，RMSSD β=0.68，VLF β=3.10，LF β=22.60，HF β=3.89，均p<0.001）。体重z评分在调整PMA和出生后天数后与任何HRV参数均无独立关联。出生后天数与SDNNI、SDNN、RMSSD、VLF和LF呈显著负相关，与HF无显著关联。
3.4 临床因素与HRV指标的关联：多变量模型中，PMA在校正临床因素后仍与SDNNI、SDNN、RMSSD、LF和HF独立相关，但与VLF的关联未达统计学显著性（p=0.058）。有创呼吸支持与较低的SDNN和RMSSD独立相关；无创呼吸支持和氧补充与任何HRV指标无一致关联。儿茶酚胺使用与SDNNI、SDNN、RMSSD、VLF和LF显著负相关。咖啡因暴露仅与较高的SDNNI独立相关，与其他HRV指标无显著关联。
讨论与结论
本研究的核心发现是，通过密集的连续24小时记录和纵向混合效应建模，PMA在校正躯体生长、出生后天数和主要临床因素后仍与HRV独立相关。这确认并扩展了既往报道的成熟模式。第二个重要发现是纵向HRV轨迹因出生孕周而异：≥32周出生的婴儿在约33周PMA后HRV显著高于<32周者，提示早期宫外暴露可能通过长期生理应激、反复临床操作、呼吸不稳定或炎症暴露改变自主神经的正常发育轨迹。第三个发现是PMA在调整体重z评分、出生后天数和临床变量后仍与HRV独立相关，而体重z评分无独立关联，出生后天数则与多项HRV指标呈负相关。进一步分析显示，有创呼吸支持与较低SDNN和RMSSD相关，但可能反映疾病严重程度而非机械通气的直接效应；儿茶酚胺使用与多项HRV降低相关，同样可能归因于心血管不稳定性；咖啡因暴露仅与SDNNI呈有限关联，可能与二元暴露变量无法捕捉实际血药浓度差异有关。
研究结论：本研究描述了早产儿从出生后早期至约36周PMA的纵向24小时HRV轨迹。与既往研究一致，HRV随PMA增加而上升，并因出生孕周而异。PMA在校正主要临床因素后仍与多数HRV指标独立相关。这些密集采样的24小时数据为未来验证发育性HRV参考轨迹提供了框架。连续24小时HRV监测可能有助于评估心脏自主神经调节的发育变化，但仍需更大规模的多中心研究以建立经验证的参考范围，并确定偏离预期HRV轨迹是否与不良神经发育结局相关。
