《Polymers》：The Development and Evolution of Substrate Materials for Brain–Computer Interfaces
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脑机接口（Brain–Computer Interfaces, BCIs）在神经治疗与神经假体领域展现出巨大潜力；然而，其长期临床可行性从根本上受限于慢性界面失效。该失效源于合成微电极与超柔软脑组织之间深刻的生物力学失配，这种失配不可避免地引发持续性机械创伤、
脑机接口（Brain–Computer Interfaces, BCIs）在神经治疗与神经假体领域展现出巨大潜力；然而，其长期临床可行性从根本上受限于慢性界面失效。该失效源于合成微电极与超柔软脑组织之间深刻的生物力学失配，这种失配不可避免地引发持续性机械创伤、严重异物反应（foreign body response, FBR）以及绝缘性胶质瘢痕形成。在本综述中，研究人员系统梳理了旨在弥合这一关键鸿沟的可植入神经界面的材料与结构演化历程。研究人员详细阐述了从刚性无机基底（如硅）到柔性但不可拉伸聚合物（如聚酰亚胺（Polyimide, PI）、SU-8）用于共形映射的时序范式转变，进而过渡到本征可拉伸弹性体（如聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane, PDMS）、聚氨酯（polyurethane, PU））以有效吸收动态生理微剪切力。尤为重要的是，研究人员重点介绍了新兴前沿方向——电纺纳米纤维微电极。通过将宏观组织级可拉伸性与模拟天然细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的互连、高渗透性三维拓扑结构独特结合，这些仿生支架成功克服了致密弹性体薄膜的代谢局限性。最后，研究人员讨论了当前挑战与未来展望，涵盖可规模化高密度制造、主动生化调控以及完全无线集成等方面，为下一代慢性稳定神经界面绘制了全面路线图。
主体内容总结
1. 引言
脑机接口作为连接中枢神经系统与外部电子设备的直接桥梁，在基础神经生理研究、神经精神疾病治疗及神经假体康复中展现出巨大转化潜力。然而，传统硅基或金属可植入神经微电极（杨氏模量约100–200 GPa）与柔软脆弱的脑组织（约1–10 kPa）之间存在跨越多个数量级的深刻机械失配。在心脏搏动和呼吸等生理微运动驱动下，这种刚性接触在组织–电极界面持续产生剪切应力，导致不可逆的神经元损伤，并不可避免地触发严重异物反应（FBR）。随后的慢性神经炎症和致密胶质瘢痕形成不仅显著增加界面阻抗，还从物理上隔离电极与靶神经元，最终导致慢性植入期间信号衰减或完全失效。为缓解这一慢性界面失效，神经电极的结构与材料设计经历了深刻演化，从刚性无机基底向先进功能聚合物转变。早期经典神经微电极阵列（如Utah阵列和Michigan阵列）严重依赖刚性硅；尽管硅具有卓越的微加工精度和半导体特性，但其极端刚性（约150 GPa）使其在生理微运动下如同“微刀片”切割超柔软组织，加剧胶质瘢痕形成。为减轻机械创伤，聚酰亚胺（PI）、Parylene C和SU-8等柔性但不可拉伸聚合物被引入。PI凭借其优异化学稳定性、绝缘性以及与标准微机电系统（MEMS）工艺的无缝兼容性，成为第一代柔性电极的基石。然而，这些聚合物模量仍处于低吉帕范围（如PI约2.5 GPa），虽可弯曲但缺乏面内可拉伸性，限制了其对大脑皮层复杂三维沟回和动态形变的完全共形贴合。为进一步弥合机械差距，聚二甲基硅氧烷（PDMS）和聚氨酯（PU）等可拉伸弹性体成为研究热点，其模量（约1–3兆帕（MPa））显著更接近软组织。然而，传统弹性体薄膜存在固有生物学局限：强疏水性促进非特异性蛋白吸附，致密不可渗透结构缺乏模拟天然细胞外基质（ECM）的仿生拓扑线索。电纺纳米纤维等柔性生物界面材料因其优异机械顺应性和仿生拓扑结构，可显著缓解组织界面的机械应力，现已超越局部皮层记录，广泛共形贴合复杂动态生物表面，实现多模态生理监测。
2. 传统刚性无机微电极
在BCI技术初期，基于传统MEMS工艺的刚性无机微电极阵列主导该领域，最具代表性的是经典Utah阵列和Michigan阵列。这些电极主要依赖刚性硅基底，杨氏模量约150 GPa。其固有机械刚性和尖锐几何结构使其能够轻松穿透软脑膜并实现精确皮层植入，无需辅助工具。此外，成熟的半导体特性为记录位点的高密度集成和急性期高保真电生理信号采集提供天然优势。然而，这种极端材料刚性成为限制其长期慢性植入可行性的主要瓶颈。超柔软天然脑组织杨氏模量仅为1–10 kPa，导致刚性植入物与周围神经环境之间产生跨越多个数量级的深刻机械失配。在呼吸和心脏搏动驱动的生理微运动持续影响下，这些150 GPa刚性硅阵列如同嵌入柔软脑内的“微刀片”，在组织–电极界面产生持续剪切应力和微位移，造成慢性机械微创伤。这种持续机械损伤不可避免地触发严重FBR，导致邻近神经元凋亡和退化，同时刺激微胶质细胞和星形胶质细胞在电极周围大量募集和激活。最终，这一炎症级联导致设备被致密绝缘胶质瘢痕包裹。除生物学排斥外，这些裸露无机微电极还面临固有电化学局限性：随着记录位点几何面积缩小以实现单神经元分辨率，界面电阻抗急剧增加，而电荷注入能力不足以支持有效长期刺激。胶质瘢痕的结构隔离与次优电化学性能相结合，导致信噪比渐进衰减，最终完全失效。
3. 柔性聚合物微电极
尽管早期柔性但不可拉伸聚合物（如PI和Parylene C）相比刚性无机硅显著降低了神经探针的结构刚度，但其杨氏模量（低吉帕范围）仍比超柔软皮层组织（约1–10 kPa）高出多个数量级。此外，柔性聚合物神经探针面临的主要临床瓶颈是植入困难，组织插入时极易发生屈曲失效。尽管存在穿透应用挑战，这些聚合物优异的离面弯曲性和卓越光刻兼容性使其成为非穿透性、表面共形神经界面的理想候选材料。Fukushima等人利用柔性PI基底开发了用于猕猴的新型分区皮层脑电图（ECoG）阵列，采用铜层间夹PI绝缘膜和镀金触点，集成256个电极形成128个双极位点，总器件厚度仅53–56 μm，在清醒猕猴中成功捕获稳健感觉诱发电位和高伽马响应，记录精度达约10 ms听觉响应潜伏期和约120 ms视觉响应峰值，信号记录能力在植入后5和6个月内保持高度稳定。Kim等人开发了免电镀16通道PI微电极阵列用于颅外记录，采用“浮雕”记录位点结构最大化与弯曲大鼠颅骨的共形接触，在PI基底内集成接地线成功将通道间串扰降低约15 dB，在体听觉诱发电位（AEP）映射中从颅骨表面提取高质量皮层信号。Márton等人利用SU-8顶部绝缘层和PI基底开发了全柔性三维微电极阵列（MEA），独特结合8通道表面ECoG阵列与16通道穿透柄，实现表面局部场电位和皮层内层状信号同步记录，在15周慢性植入期间持续检测单神经元动作电位，保持每阵列4至7个稳定单单元产量和2.42至4.69的平均信噪比幅度比（SNAR）。Park等人利用5 μm厚柔性SU-8基底封装化学掺杂四层石墨烯电极开发超薄硬膜外阵列，实现326.7 F/g高比电容，在人工脑脊液中经历90,000次连续电刺激循环后仅约5%阻抗变化，在癫痫小鼠模型中通过靶向正弦高频刺激选择性抑制发作样癫痫爆发。此外，碳纳米管（CNTs）、MXenes和导电聚合物PEDOT:PSS等纳米材料作为替代候选具有广阔前景。然而，SU-8等材料若未充分交联和纯化，可能浸出未反应单体、残留溶剂或锑基光酸产生剂，诱导局部细胞毒性和急性神经炎症。总体而言，PI和SU-8等柔性聚合物的集成虽彻底革新了神经界面技术，但其杨氏模量仍处于吉帕范围，这些大分子网络本质不可拉伸，完全缺乏适应活体脑体积脉动、复杂三维沟回和持续微形变所需的关键面内可拉伸性，不可避免地导致局部应力集中和长期慢性组织摩擦。
4. 可拉伸弹性体微电极
为克服早期柔性基底的面内不可拉伸性和残余机械失配，本征可拉伸弹性体成为下一代神经界面的关键材料类别。PDMS和热塑性PU等弹性体聚合物杨氏模量处于MPa范围（通常1–3 MPa），显著接近软神经组织的粘弹性。PDMS基于重度交联硅氧烷（Si-O-Si）主链，化学惰性、一般无毒且高度生物相容；PU具有通用氨基甲酸酯键，可通过化学调控平衡结构稳定性与基线生物整合。这些高弹性大分子网络可承受显著伸长和多轴形变而不发生结构失效，使弹性体生物电极能够紧密共形贴合大脑皮层复杂持续搏动的拓扑结构，有效缓冲呼吸和心脏节律产生的持续微剪切力。Renz等人利用PDMS开发了“Opto-e-Dura”可拉伸16通道ECoG阵列，凭借PDMS超过90%光学透过率和高弹性（杨氏模量724–881 kPa）实现同步多模态监测，多孔铂电极在1 kHz实现极低阻抗998 ± 93 Ω，植入4–6周无显著微胶质免疫反应。Moon等人利用Parylene处理PDMS制造长期ECoG电极阵列，通过80 μm厚Parylene沉积和填充PDMS实现18.1–28.7 MPa低杨氏模量，初始阻抗27.8 ± 11.2 kΩ在150天加速老化后保持稳定（55.7 ± 8.5 kΩ），在非人灵长类中提供长达12周稳定体感诱发电位（SEPs）慢性记录。Choi等人利用聚碳酸酯基聚氨酯（PPU）开发形状可变形、完全可生物降解脑粘附传感器，杨氏模量1.4 MPa，60秒内耗散96%初始应力，组织粘附强度4.4 kPa，在生理条件下约六个月自然降解，前30天保持低于1 MΩ稳定阻抗，成功记录振幅达1196 μV的SEPs并精确映射4-氨基吡啶诱导癫痫的时空传播。Dong等人利用热塑性聚氨酯（TPU）基底和液态金属开发高分辨率（约30 μm）微流控电极阵列，承受超过600%拉伸应变，在体稳定阻抗（约300 kΩ）维持8周以上，利用基底内部应力自卷曲成管状袖套（最小内径160 μm）无缝包裹动态周围神经，迷走神经刺激（VNS）有效降低麻醉大鼠心率（从285降至210 bpm）和兔心率（从250降至150 bpm）。然而，PDMS的强疏水性在植入后立即促进非特异性蛋白吸附（生物污损），该蛋白层作为强效免疫触发物激活巨噬细胞和微胶质细胞启动异物反应；某些聚氨酯的体内氧化和水解降解可能释放二异氰酸酯或酸性片段等潜在毒性副产物，局部积累可急剧降低组织pH，造成严重细胞毒性和慢性神经炎症加剧。尽管宏观生物力学优势显著，连续致密弹性体薄膜本质上缺乏完全模拟天然ECM和促进最佳细胞浸润所需的微孔性和透气性。
5. 电纺纳米纤维微电极
为超越固体不可渗透弹性体的结构局限，电纺纤维膜已成为BCI柔性基底领域的变革性材料类别。电纺是一种通用且高度可调的制造技术，利用静电力将带电聚合物溶液拉伸成连续超细纤维，形成直径从纳米到数微米的无纺网。所得三维架构通过密切模拟天然ECM的拓扑特征和纳米尺度尺寸，与块状连续薄膜产生根本性区别。与可物理阻断间质液交换的固体PDMS或PU层不同，电纺网络的高度互连孔隙率和优异渗透性从本质上促进氧气、营养物质和代谢废物的双向扩散。这种仿生微环境不仅最小化局部组织坏死和慢性炎症反应，还积极促进细胞粘附、浸润和靶向神经突生长。Heo等人结合电纺和喷墨打印开发基于PI纳米纤维的可植入高渗透性神经电极，纳米纤维网络（74.0%孔隙率）杨氏模量41.0 MPa，断裂伸长率40.3%，涂覆银纳米颗粒（AgNPs）和PEDOT:PSS后实现123.7 Ω（1 kHz）极低阻抗和188.77 mC·cm?2高电荷输送容量，在大鼠坐骨神经12周内成功记录连续高信噪比神经电图（ENG）信号。Zhuang等人利用电纺聚（苯乙烯-嵌段-丁二烯-嵌段-苯乙烯）（SBS）垫上晶圆级光刻开发高渗透性可拉伸液态金属微电极（μLMEs），实现2 μm超高分辨率和约75,500电极/cm?2器件密度，超薄（25 μm）多孔基底表现出高空气（235 mm·s?1）和湿气（990 g·m?2/天）渗透性，在体慢性生物相容性超过8个月，电导率高达3.9 × 105 S·cm?1，拉伸应变超过1000%时保持稳定性能。Zhou等人通过将共晶镓铟（EGaIn）液态金属集成到电纺pSBS垫中开发高渗透性耐用纳米纤维生物界面，利用银纳米颗粒（AgNPs，0.2 g cm?3）空间润湿性调控策略实现液态金属无缝渗入三维孔隙，电导率5.42 × 105 S·m?1，超过1000%可拉伸性，60%应变下20,000次拉伸循环耐久性，在体一个月植入后皮层损伤可忽略，成功记录高保真ECoG和心电图（ECG）信号，信噪比13.43 dB。Pang等人利用电纺构建多功能复合涂层，将负载抗炎药物米诺环素盐酸盐的聚己内酯/丝素蛋白-甲基丙烯酸酯（PCL-SFMA）纳米纤维网电纺到柔性金微电极上，该纳米纤维层兼具初始药物输送载体和后续电沉积高多孔PEDOT导电网络的结构模板双重功能，最终封装软生物活性SFMA水凝胶层以最小化慢性机械失配，改性微电极实现207.8 ± 3.5 mC·cm?2高阴极电荷存储容量和38.6 ± 2.6 kΩ（1 kHz）显著降低阻抗，植入小鼠海马后引发最小炎症反应，成功捕获振幅高达165 μV的高保真单单元尖峰信号，在自由活动小鼠中8个月期间维持约20的平均信噪比。然而，EGaIn和AgNPs等金属导体在攻击性生物环境中存在持续溶解和重金属离子（Ag+、Ga3+、In3+）浸出至大脑皮层的风险，可能造成累积神经毒性、氧化应激和神经元凋亡；碳纳米管或石墨烯等碳基纳米材料若锚定不当逸出纤维基质，可触发严重免疫排斥和持续异物巨细胞反应。尽管电纺纳米纤维膜在理论上和实证上具有深远优势，其作为可植入生物电极主要基底的应用仍处于初级阶段，文献中报道的综合研究相对较少。
6. 结论与展望
可植入神经微电极的发展经历了显著材料演化，根本驱动力是解决合成电子器件与软神经组织之间深刻的生物力学和生物学失配。从刚性无机基底（如硅）到柔性聚合物（如PI、SU-8）的历史性转变实现了离面共形接触和深组织穿透而无脆性断裂；随后向可拉伸弹性体（如PDMS、PU）的转变成功解决了面内机械顺应性，主动吸收持续生理搏动产生的微剪切力。然而，实现真正长期生物整合需要超越宏观机械柔软性，复制大脑的复杂微环境。电纺纳米纤维微电极代表了这一连续体中的关键突破，通过无缝模拟天然ECM的拓扑特征并提供无与伦比的互连孔隙率，有效消除固体聚合物薄膜固有的代谢阻断和严重FBR。未来研究需聚焦以下关键前沿：高密度集成与可规模化制造方面，在粗糙高多孔纳米纤维基底上图案化超高分辨率微电极仍具技术挑战性，需改进晶圆级光刻和局部液态金属模板化等先进微加工技术；主动生化调控与解毒方面，下一代纳米纤维支架应整合智能刺激响应元件，将电纺网络与功能性水凝胶、靶向抗炎药物洗脱系统或神经营养因子协同，使界面从“逃避免疫系统”转向“主动促进神经再生”，同时开发先进表面改性以密封纳米材料，防止金属离子毒理学浸出并减轻蛋白生物污损；大动物模型转化方面，当前文献在啮齿动物模型中展示卓越慢性稳定性和信噪比，但更大脑中的生物力学力和免疫反应显著更复杂，在非人灵长类中验证长期电化学耐久性和机械稳健性是人体临床转化的强制性里程碑；完全无线多模态系统方面，将这些超柔性基底与无线供电和数据传输模块配对将实现完全可植入、无束缚的BCI，对无束缚伪影干扰的连续自然生理监测至关重要。最终，纳米纤维生物界面、精密微电子学和主动组织工程的融合预示着神经假体的新时代，电纺柔性基底有望从根本上加速慢性稳定高性能脑机接口的实现。
