《International Journal of Molecular Sciences》：TNF-α and IL-8 Are Helpful in the Prediction of Late Post-COVID-19 Venous Thromboembolic Disease—Single-Center Prospective Study
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天然生物活性化合物作为更安全、更可持续的治疗药物来源正日益受到关注。萜类化合物（Terpenoids）是结构多样性最丰富、生物活性最广泛的天然产物类别之一，由重复的异戊二烯单元衍生而来，具有广泛的药理学和工业应用价值。本综述全面概述了萜类化合物生物合成、结构分
天然生物活性化合物作为更安全、更可持续的治疗药物来源正日益受到关注。萜类化合物（Terpenoids）是结构多样性最丰富、生物活性最广泛的天然产物类别之一，由重复的异戊二烯单元衍生而来，具有广泛的药理学和工业应用价值。本综述全面概述了萜类化合物生物合成、结构分类及治疗应用的最新进展，并讨论了提升规模化生产、改善功能效力和克服药代动力学限制的新兴策略。研究重点关注了目前正在进行临床评估的萜类化合物及其商业化开发进展。尽管大量临床前证据支持其治疗潜力，但许多萜类化合物的临床转化仍十分有限。主要挑战包括水溶性差、渗透性低、溶出缓慢及高亲脂性，这些因素共同限制了其系统生物利用度和治疗效果。此外，仅有相对较小比例的生物活性萜类化合物进入临床开发后期阶段，凸显了实验发现与临床应用之间存在显著差距。本综述整合了萜类化合物生物合成、生物活性、生产策略及转化开发方面的现有知识，同时强调了可能促进其未来治疗和商业应用的可持续且科学驱动的方法。
论文主体内容总结
1. 引言
萜类（Terpenes）是由异戊二烯单元聚合而成的一类结构多样的天然化合物，广泛存在于植物（如精油、树脂、蜡质和乳胶）中，也可由多种细菌、真菌和藻类合成。萜类化合物（Terpenoids）通过氧化和分子重排等官能团修饰衍生自基本萜烯结构，根据所含异戊二烯单元数量分为单萜（C10）、倍半萜（C15）、二萜（C20）、三萜（C30）和四萜（C40）等主要类别。萜类化合物具有抗癌、抗氧化、抗炎和抗糖尿病等多种药理活性。例如齐墩果酸（oleanolic acid）和羽扇豆醇（lupeol）可改善胰岛素敏感性并降低血糖水平，部分倍半萜表现出强效抗炎活性。萜类化合物的生物合成途径包括甲羟戊酸（MVA）途径和2-C-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸（MEP）途径。萜类化合物在自然界中含量低、来源生物生长缓慢、环境脆弱性和化合物浓度变异性等问题限制了其商业开发。化学合成复杂萜类化合物往往成本高昂且劳动密集，因此催生了诱导子添加、代谢工程、细胞器工程和CRISPR-Cas等先进基因组编辑技术的发展。
2. 文献检索策略
研究团队从PubMed和Scopus电子数据库中系统检索了2010年1月至2026年9月期间发表的萜类化合物相关文献。初始PubMed检索以"Terpenoids"为关键词获得5498条记录，经标题筛选保留3540篇，摘要筛选后保留2165篇，全文评估后确定536篇潜在相关出版物，最终经科学相关性、方法严谨性和综述范围贡献度评估，共纳入240篇文章进行最终叙述性综合。此外还针对"萜类分类与生物合成"、"萜类与药理应用"、"萜类与工业应用"、"萜类与农业应用"及"萜类与增强策略"等主题进行了定向检索。
3. 萜烯与萜类化合物
萜烯是由重复异戊二烯单元组成的天然烃类化合物，构成精油的结构基础。萜类化合物（又称类异戊二烯，isoprenoids）是萜烯经氧化、分子重排或官能团取代等化学修饰后的衍生物，已发现超过80000种化合物，是最大的次级代谢产物类别。异戊二烯规则（isoprene rule）由Greville Williams于1859年首次提出，后经Wallach和Ruzicka在20世纪进一步完善。植物是产生具有临床和工业价值萜类化合物最丰富的天然来源，如青蒿素（artemisinin）和紫杉醇（paclitaxel）。微藻因其高光合效率、代谢灵活性和将CO2转化为高价值萜类化合物的能力，正成为未来萜类生物技术和工业应用的有前景平台。提取工艺方面，传统方法如浸渍法、索氏提取、溶剂提取、水蒸馏和蒸汽蒸馏仍在使用，但超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）、超临界流体提取（SFE）、加压液体提取（PLE）和酶辅助提取（EAE）等新型技术更为高效。
4. 萜类化合物的分类
萜类根据碳原子数量分类，随异戊二烯单元数增加，分类复杂性也随之提高。半萜类（Hemiterpenoids）基于2-甲基丁烷骨架，已知化合物不足100种，异戊二烯在大气化学中具有重要作用。单萜类（Monoterpenoids）由两个异戊二烯单元组成（C10H16），分为无环单萜（如月桂烯、罗勒烯）和环状单萜（如柠檬烯、蒎烯），是精油的主要成分。倍半萜类（Sesquiterpenoids）由三个异戊二烯单元组成（C15H24），已知化合物超过5000种，青蒿素即属此类。二萜类（Diterpenoids）由四个异戊二烯单元组成（C20H32），包括视黄醇、视黄醛和植醇等具有重要生物学功能的化合物。三萜类（Triterpenoids）具有30碳骨架（C30H48），由鲨烯（squalene）经酶促环化衍生而来，已知化合物超过20000种，在细胞膜组成和类固醇激素信号分子生物合成中发挥重要作用。四萜类（Tetraterpenoids）即类胡萝卜素（carotenoids），具有C40烃骨架，分为含氧的叶黄素类（如虾青素、岩藻黄质、叶黄素）和不含氧的胡萝卜素类（如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素）。
5. 萜类化合物合成的生源途径
萜类化合物生物合成存在两条主要代谢途径：MEP途径（又称DXP途径或非甲羟戊酸途径）和MVA途径。细菌（特别是革兰氏阴性菌）、蓝藻和部分藻类主要利用MEP途径；古菌和真核生物（如革兰氏阳性菌和酵母）采用MVA途径。植物和藻类中两条途径并存，MEP途径定位于质体，MVA途径在胞质中运行。两条途径均产生异戊烯基焦磷酸（IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）两种关键前体。MEP途径以甘油醛-3-磷酸和丙酮酸为起始底物，碳底物转化为IPP的效率约为83%；MVA途径以乙酰辅酶A为起始底物，能量转化效率约56%。MVA途径主要参与倍半萜和聚萜的合成，MEP途径支持单萜、二萜和类胡萝卜素的合成。对丹参毛状根的研究表明，MVA和MEP途径均参与丹参酮生物合成，且两条途径之间存在代谢互作和前体交换。
6. 萜类化合物在各领域的应用
6.1 萜类化合物的制药应用：萜类化合物自古至今一直被用于治疗疾病。作为传统药物，青蒿（Artemisia annua）在中国传统医学中已使用两千余年，其活性成分青蒿素（一种倍半萜内酯）的分离和结构鉴定标志着抗疟治疗的突破，屠呦呦因此获得2015年诺贝尔医学奖。在现代医学中，紫杉醇（一种从太平洋紫杉中分离的二萜类化合物）已成为治疗乳腺癌、卵巢癌和肺癌的基石化疗药物。银杏内酯（ginkgolides）被研究用于改善阿尔茨海默病患者的认知功能。萜类化合物还表现出抗氧化、抗炎、抗菌、抗寄生虫、抗癌和抗糖尿病等多种活性。作为抗氧化剂，α-蒎烯表现出最高的活性氧（ROS）清除能力，番茄红素具有自由基中和能力。抗炎方面，柠檬醛（citral）、香茅醛（citronellal）和D-柠檬烯等均显示出抗炎活性。抗菌方面，香芹酚（carvacrol）和百里酚（thymol）通过破坏微生物膜完整性发挥作用。抗寄生虫方面，法尼醇（farnesol）、橙花叔醇（nerolidol）、柠檬烯和芳樟醇（linalool）对恶性疟原虫红内期具有抗疟活性。抗癌方面，D-柠檬烯和紫苏醇（perillyl alcohol）在多种恶性肿瘤模型中表现出化学预防和抗癌活性，β-榄香烯（β-elemene）具有广谱抗癌活性。抗糖尿病方面，甜菊苷（stevioside）可增强胰岛素分泌，熊果酸（ursolic acid）具有显著降血糖特性。此外，异龙脑（isoborneol）、龙脑（borneol）和1,8-桉叶素对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）具有抗病毒活性；丹参酮IIA（tanshinone IIA）可抑制动脉粥样硬化斑块形成并减轻心脏肥大和心肌损伤。
6.2 萜类化合物作为延长寿命的药剂：萜类化合物因其抗氧化和抗炎作用在延缓衰老和延长寿命方面显示出潜力。低剂量柠檬烯在地中海果蝇中产生毒物兴奋效应（hermetic effect），可延长寿命并增强雌性生育力；在果蝇中，极低浓度柠檬烯显著增加中位和最大寿命。在秀丽隐杆线虫模型中，脱氢枞酸（dehydroabietic acid）延长寿命并减少脂褐素积累，鼠尾草酚（carnosol）和鼠尾草酸（carnosic acid）也显著改善平均和最大寿命。
6.3 萜类化合物在农业中的应用：萜类化合物作为合成农药和植物生长调节剂的可持续替代品受到关注。印楝油中的印楝素（azadirachtin）兼具昆虫生长调节剂和驱避剂功能。赤霉素（gibberellins）作为二萜类植物激素被广泛用于提高农业生产力。挥发性萜烯在吸引传粉者、威慑食草动物和介导植物与生物环境互作中发挥重要作用。以β-蒎烯为起始分子可合成多种具有杀虫、杀菌、驱避和拒食活性的功能衍生物。
6.4 萜类化合物在工业配方中的应用：萜类化合物广泛用于香料、香精和各类消费品生产。玫瑰、薰衣草和柑橘属植物提取的精油因其独特芳香特征在香精行业广泛应用。柠檬烯提供柑橘特征风味，薄荷醇（menthol）是糖果、口腔卫生产品和药物制剂中的重要调味和清凉剂。异戊二烯类化合物在个人护理、家用香氛、生物燃料、食品配料和治疗药物等方面具有多样化工业潜力。芳疗（aromatherapy）是利用精油中挥发性芳香化合物（特别是萜类化合物）支持身心健康的补充治疗实践。
7. 当前趋势与挑战
萜类化合物结构多样但难以合成，阻碍了其大规模生产。工业应用受限于天然提取的高成本和产量不足。化学合成中常产生多种立体异构体，引发健康效应担忧。治疗应用受限于生物利用度低、水溶性差、缺乏吸收促进以及萜类挥发油状态。此外，治疗给药可能伴随出血、发热和局部疼痛等副作用。β-石竹烯（β-caryophyllene）化学性质不稳定，其双键在空气暴露下易氧化为过氧化物，可能导致皮肤刺激和过敏反应。先进提取技术如分子蒸馏和超临界流体提取显著提高了萜类化合物的产率和纯度。代谢工程和反馈途径消除策略使工程工业细胞工厂能够提供安全且经济可行的萜类生产方案。萜类在有限剂量下通常被认为是安全的，但体外和体内研究揭示了其毒性特征。α-松油烯（腹腔注射）可诱导氧化、细胞毒性和遗传毒性效应。皮肤接触可能导致过敏反应，吸入可能引起呼吸道刺激。脂质基制剂和递送系统已被证明能保护萜类免于降解，同时改善其吸收和生物利用度。
8. 增强萜类化合物生产的策略
萜类化合物在自然界中合成量相对较低，限制了其大规模利用。增强技术包括生物诱导子（如水杨酸和茉莉酸酯类）和 abiotic 诱导子（如重金属盐）。生物诱导子处理可提高银杏中萜类产量，内生真菌共培养使红豆杉悬浮细胞在20L生物反应器中15天内产生25.6 mg/L紫杉醇，比对照组高38倍。镉盐处理显著增强穿心莲悬浮培养中穿心莲内酯积累，钒酸盐暴露上调人参细胞中多个萜类生物合成基因。细胞器区室化策略涉及内质网扩张、脂滴酶重定向、过氧化物酶体储存和生物合成、线粒体靶向及质膜修饰。蛋白质工程策略（如定向进化和理性设计）在增强酶性能方面发挥关键作用。CRISPR-Cas9等基因组编辑技术实现了精确靶向修饰，CRISPR干扰（CRISPRi）系统可实现基因表达的精细调控。机器学习被用于预测启动子序列和优化调控元件。染色体整合、合成途径模块化、耐受性工程和适应性进化等策略也被用于提高目标萜类产量。
9. 增强萜类化合物生物利用度的策略
生物利用度是决定化合物治疗效果的关键因素。许多萜类化合物水溶性差、亲脂性强，限制了其治疗应用。脂质体包封是改善疏水性化合物溶解度、稳定性和递送的有前景方法。紫杉醇的脂质体制剂采用磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和胆固醇通过薄膜水化技术制备，改善了其理化稳定性和溶解度。百里酚和薄荷醇已成功使用大豆卵磷脂系统包封。植物体（phytosome）制剂利用磷脂改善银杏内酯的递送。纳米乳剂方法被探索用于穿心莲内酯等难溶性化合物。聚合物纳米颗粒（如PELGE共聚物）用于递送银杏内酯A、B、C和白果内酯，改善了药代动力学参数，包括增加浓度-时间曲线下面积（AUC）。金属和金属氧化物纳米颗粒（包括金、银和氧化锌纳米颗粒）也作为天然生物活性化合物递送或功能化平台受到关注。
