《International Journal of Molecular Sciences》：The Interplay Between Pediatric Atopic Dermatitis and Neurodevelopmental Disorders: Emerging Evidence, Mechanistic Insights, and Clinical Implications
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特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是儿童常见的慢性炎症性皮肤病，并日益被认为是一种具有皮肤以外潜在后果的系统性疾病。越来越多的证据将儿童AD与神经发育障碍（neurodevelopmental disorders, NDDs）联系起来，尤
特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是儿童常见的慢性炎症性皮肤病，并日益被认为是一种具有皮肤以外潜在后果的系统性疾病。越来越多的证据将儿童AD与神经发育障碍（neurodevelopmental disorders, NDDs）联系起来，尤其是注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）和孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD），但其机制和临床意义仍未完全明确。系统性及神经免疫炎症、辅助性T细胞（T helper cell, Th）和细胞因子信号改变以及遗传和表观遗传易感性可能促成这一关联。睡眠紊乱（sleep disruption）和心理社会应激（psychosocial stress）是连接皮肤炎症与神经发育的其他潜在通路。在患有重度或早发性AD、多种特应性共病以及持续性睡眠障碍的儿童中，已报告更强的关联，这凸显了疾病异质性的重要性。本叙述性综述整合流行病学证据和所提出的机制，以审视儿童AD中的皮肤–脑轴（skin–brain axis），特别关注高风险表型及其对发育监测（developmental surveillance）和多学科管理（multidisciplinary management）的意义。尽管当前证据支持一种关联，但因果关系仍不确定。需要整合AD表型、生物标志物（biomarkers）和神经发育评估的前瞻性研究，以阐明这些关系，并确定早期有效的AD治疗能否改变长期神经发育轨迹（long-term neurodevelopmental trajectories）。
1. Introduction（引言）
特应性皮炎（AD）是儿童最常见的慢性炎症性皮肤病，全球患病率约15%–25%，以湿疹样皮损、剧烈瘙痒和心理社会负担为特征，日益被视为系统性免疫介导疾病。靶向阻断IL-4Rα的生物制剂及Janus激酶（JAK）抑制剂改善疾病控制，但共病负担超出经典特应性进程。儿童AD与神经发育障碍（NDD）尤其注意缺陷/多动障碍（ADHD）和孤独症谱系障碍（ASD）相关；汇总分析显示AD儿童ADHD患病率约9%，成人约4%。皮肤–脑连接可能涉及免疫失调、遗传易感性、睡眠障碍和心理社会应激。本综述整合流行病学证据、机制与临床意义，聚焦发育监测、多学科管理和研究重点。
2. Search Strategy and Selection Criteria
通过PubMed定向检索，检索词包括AD、湿疹、儿童、婴儿、神经发育、ADHD和ASD等，并检查关键文献参考文献。纳入能提供流行病学证据、机制见解或临床观察的研究；以儿科为主，成人及实验研究在相关时纳入。仅英文文献。科学严谨性、概念相关性和对皮肤–脑联系的理解贡献决定最终纳入。叙述性选择和PubMed限定可能引入选择偏倚。
3. Epidemiology
流行病学研究将儿童AD与ADHD、ASD及其他神经精神结局相关，年龄、严重度和特应性多重共病影响关联强度。
3.1. Comorbidity Between AD and ADHD
多项大型研究报道AD与ADHD关联。AD中ADHD总体患病率约7%，儿童9%高于成人4%。Meta分析支持关联；AD儿童更多注意缺陷/多动症状，ADHD儿童AD风险更高，提示双向关联。严重AD中ADHD合并OR为3.46（95% CI，2.25–5.30）。合并哮喘或睡眠障碍、早发AD及早期特应性疾病数量增加均与更高风险相关。母亲AD与子代ADHD风险增加15%相关。但英国队列调整后无显著总体关联；诊断确认、随访、严重度定义和人群差异可致不一致，观察性设计不能确立因果。
3.2. Comorbidity Between AD and ASD
Meta分析报道AD与ASD关联，尤其儿科。AD儿童ASD风险约增加1.6倍。合并哮喘或过敏性鼻炎、婴儿期AD早发和更重与后续ASD相关；某队列调整HR达2.13。男性ASD中AD风险高9.8%，女性无显著增加。英国队列调整后无显著总体关联，Meta分析异质性大。现有证据不支持AD相关免疫激活导致ASD。
3.3. Other Neurodevelopmental, Cognitive, and Psychiatric Outcomes
AD还与Tourette综合征（TS）相关，过敏共病越多TS风险越高。儿童AD与照护者报告的学习和记忆困难相关，主要在合并ADHD或学习障碍者。AD更广共病负担包括情绪、行为和精神病结局，纵向证据连接AD与儿童青少年情绪行为问题，系统综述报道抑郁、焦虑和自杀风险。虽不同于NDD，但提示更广心理健康负担。
4. Comorbidity Mechanisms
4.1. Immunologic Mechanisms
AD及部分ASD/ADHD患者免疫失调提供皮肤与神经发育病理联系。证据来自儿科和成人研究、AD模型等，支持生物学合理性，但不能确立因果皮肤–脑通路。
4.1.1. Innate Immune Mechanisms
AD标志是表皮屏障缺陷，常与FLG突变相关。屏障破坏使过敏原、刺激物和微生物穿透，启动皮肤炎症。肥大细胞被激活后释放组胺、IL-6和TNF-α，可能影响BBB和微胶质，但多基于实验。产前丙戊酸ASD小鼠皮肤和脑肥大细胞增多。嗜酸性粒细胞释放EDN、ECP和BDNF；AD儿童血清BDNF升高并与严重度及ECP相关，人AD皮肤中BDNF阳性嗜酸性粒细胞邻近神经纤维。角质形成细胞释放IL-25、IL-33和TSLP，驱动2型免疫；IL-33、NGF和SP相互作用可能连接外周炎症与神经激活。
4.1.2. Adaptive Immune Mechanisms
Th细胞炎症是AD核心。急性皮损呈Th2偏斜伴CD4
+ T细胞和嗜酸性粒细胞浸润，慢性病可涉及Th1和Th17。IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-17A和IFN-γ在AD和NDD研究中涉及；炎症信号可损害BBB完整性并促进神经炎症。Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-13；ASD无过敏儿童血清MDC/CCL22和TARC/CCL17升高；小鼠早期IL-4升高损害微胶质依赖小脑神经元修剪并致ADHD样行为。Th17来源IL-17A影响CNS突触可塑性和焦虑样行为，母体IL-17A信号破坏胎儿皮层发育并诱导孤独症样行为。Treg细胞通过IL-10和屏障修复限制炎症，ASD儿童外周Treg降低；PPARδ激动剂GW0742在BTBR小鼠增加IL-10和Foxp3并减少重复行为。Th1相关IFN-γ在ASD儿童刺激PBMC中产生增多，并与核心症状相关；慢性AD中IFN-γ表达增加。
4.2. Genetic and Epigenetic Mechanisms
4.2.1. Genetic Susceptibility
AD和NDD均有强遗传倾向。ADRB2、GATA3、MIF和BDNF等免疫调节和神经发育分子可能是联系。GATA3多态与儿童特应性湿疹相关，ASD儿童T细胞GATA3表达改变；MIF变异与ASD刻板行为相关，MIF疫苗改善AD小鼠皮炎。STAT6作为Th2分化核心转录因子，其功能获得变异与严重过敏包括AD相关，ASD儿童CD45
+STAT6
+细胞减少，提示其可能连接AD–ASD，但是否共享变异待定。
4.2.2. Epigenetic Mechanisms
表观遗传提供遗传易感性与环境暴露界面。AD表皮DNA甲基化改变，涉及表皮分化和固有免疫。产前双酚A暴露与脐血CYP19A1启动子甲基化增加相关，早于ASD评估。miR-146a在AD皮损和ASD细胞中表达改变，并影响小鼠神经元树突分支。母体营养、污染物、微生物群、心理应激和免疫激活可影响子代免疫和神经功能；母体免疫激活（MIA）中胎盘IL-6和母体IL-17A信号影响胎儿脑发育。AD–NDD关联可能涉及共享产前决定因素和出生后炎症效应。
4.3. Other Possible Hypotheses
睡眠障碍：慢性夜间瘙痒导致睡眠碎片化，影响神经认知并加重NDD注意和行为问题。心理社会应激：激活下丘脑–垂体–肾上腺轴，成人AD急性应激增加CD8
+ T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞；AD+ADHD儿童唾液皮质醇反应降低。BBB功能障碍：LPS小鼠中外周炎症损害BBB并伴微胶质激活；MC903 AD小鼠中BBB破坏伴胶质激活和认知缺陷，IL-17A阻断减轻。
5. Identification of High-Risk Children
皮肤科医生应询问发育、行为和睡眠问题。中重度AD、多种特应性共病、严重或慢性睡眠障碍、1岁前早发AD与更高NDD风险相关。建议用SCORAD或EASI评估严重度；16–30个月可用M-CHAT-R/F筛查ASD，24个月起可用学龄前SDQ筛查情绪行为，30个月至17岁用年龄适宜SDQ，ASD担忧用SRS-2。阳性筛查应进一步评估和转诊。
6. Clinical Management Strategies
6.1. Maternal Health During Pregnancy
充足产前营养重要，叶酸和铁补充遵循建议，避免吸烟和空气污染。母体甲状腺功能障碍、PCOS和心理应激需管理，与子代NDD或特应性疾病相关。
6.2. Targeted Immune Therapy for Moderate-to-Severe AD in Children
dupilumab、tralokinumab和lebrikizumab靶向IL-4/IL-13。儿科队列显示dupilumab与其他系统药物相比新发焦虑、情绪障碍、ADHD和睡眠障碍风险较低，并与AD+ADHD患者精神兴奋剂使用减少相关。JAK抑制剂如upadacitinib快速缓解瘙痒，但长期安全性需评估。症状缓解不等于改变神经发育。
6.3. Multidisciplinary Management
多学科管理包括皮肤科、儿科、心理或营养服务。标准护理包括润肤剂、外用糖皮质激素、TCIs、PDE-4抑制剂和湿包裹。CBT和正念可支持ADHD注意行为或ASD焦虑，睡眠卫生和瘙痒管理减少睡眠障碍。益生菌和FMT仍在研究。
7. Controversies and Limitations
AD–NDD关联在不同人群不一致。AD异质性、诊断标准、随访、严重度和混杂调整差异限制可比性。残余混杂、反向因果和确认偏倚存在。机制证据不一致，免疫介质效应具背景依赖性。遗传和表观遗传发现不一致，BDNF Val66Met与AD无关。皮肤–脑轴可能为多通路互动而非线性。治疗证据有限，dupilumab神经精神关联来自观察研究。未来需前瞻队列整合表型、生物标志物、睡眠和标准化神经发育评估，并进行性别分层。
8. Conclusions
儿童AD与NDD相关，尤其严重或早发AD中ADHD和ASD。免疫失调、遗传和表观遗传联系、睡眠障碍和心理社会应激可能参与，但因果不确定。应警惕发育、行为和睡眠问题并多学科转诊。有效控制皮肤炎症、瘙痒和睡眠是核心，早期治疗能否改变神经发育轨迹需前瞻研究。
