摘要
背景： 随着核技术的快速发展和广泛应用，电离辐射暴露的风险（包括事故和医疗并发症）日益增加。肠道对辐射高度敏感，辐射引起的肠损伤以复杂的细胞和分子反应级联为特征。该级联反应导致肠道上皮细胞死亡，损害肠黏膜屏障的完整性并扰乱免疫调节。目前，关于辐射性肠损伤治疗的研究存在若干局限，包括机制不明确和缺乏最优药物。本研究旨在探索sDR5-Fc（一种DR5拮抗剂）对辐射诱导的肠细胞焦亡损伤的照射后治疗效果。方法： 在本研究中，将C57BL/6小鼠、人HIEC-6细胞和大鼠IEC-6肠道上皮细胞暴露于单次15 Gy高剂量γ射线照射，以建立急性辐射性肠损伤模型。所有sDR5-Fc给药均在辐射暴露后进行，以模拟临床照射后干预。通过体内组织学染色定量评估肠道损伤。采用体外细胞活力和LDH释放检测评估肠道上皮损伤。运用多种检测方法，包括扫描电子显微镜（SEM）、流式细胞术、血常规分析、器官指数检测、免疫组化、qRT-PCR和Western blotting，评估辐射诱导的氧化应激（ROS、MDA）和焦亡相关炎症小体指标（NLRP3、caspase-1、GSDMD-N、IL-1β、IL-18）的改变。结果： 观察到，可溶性DR5-Fc融合蛋白（sDR5-Fc，一种DR5拮抗剂）治疗显著减轻了这些辐射诱导的效应。接受15 Gy全腹部γ射线照射的小鼠在sDR5-Fc给药后表现出相似的结果，包括肠道和结肠组织中焦亡受到抑制、外周血细胞（白细胞、红细胞和血小板）恢复增强、脾脏和胸腺器官指数改善以及30天存活率提高。组织学检查和病理评分证实照射组存在显著的结构损伤，且这些病理改变在sDR5-Fc给药后得到部分逆转。分子对接和BLI检测表明DR5与NLRP3之间可能存在体外相互作用，而sDR5-Fc可对此进行干扰。此外，qRT-PCR和Western blotting检测表明，sDR5-Fc通过减少NLRP3/caspase-1/GSDMD信号通路来减轻焦亡。结论： 这些结果表明，sDR5-Fc作为一种DR5拮抗剂，是减轻高剂量辐射引起的肠损伤的有前景的治疗候选药物；然而，仍需进一步研究。
