《Pharmaceuticals》：Quality of Life in Patients with Treatment-Resistant Depression Treated with Intranasal Esketamine as Add-On Therapy to an SSRI—A Prospective, Comparative Study in Real-World Clinical Practice
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难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）仍是临床上最具挑战性的抑郁障碍形式之一。对许多患者而言，症状严重程度的减轻并未转化为功能的完全恢复；因此，治疗有效性的评估还应纳入健康相关生活质量（health-relate
难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）仍是临床上最具挑战性的抑郁障碍形式之一。对许多患者而言，症状严重程度的减轻并未转化为功能的完全恢复；因此，治疗有效性的评估还应纳入健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）。目的：本研究旨在比较接受包含鼻内艾司氯胺酮（esketamine, ESK）作为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）基础治疗附加疗法的治疗策略的TRD患者，与未使用艾司氯胺酮的SSRI基础治疗患者的HRQoL变化。材料与方法：在真实世界临床实践中开展了一项前瞻性、观察性、比较性队列研究。共纳入60例成年患者：30例接受鼻内艾司氯胺酮作为现有SSRI基础治疗的附加疗法，30例接受不含艾司氯胺酮的SSRI基础治疗。研究方案未强制规定单独的SSRI剂量优化算法；药物选择及剂量调整由主治医师根据常规临床实践自行决定。采用世界卫生组织生活质量量表简表（WHOQOL-BREF）和36项简明健康调查量表（SF-36）评估生活质量。采用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）和汉密尔顿抑郁评定量表（HDRS）评估抑郁症状严重程度。评估时间点为基线、第4周、第8周、第12周及12个月后。结果：两组患者的生活质量均有改善，抑郁症状严重程度均有降低，其中接受艾司氯胺酮治疗的组别绝对变化更大。差异涉及WHOQOL-BREF各领域及选定的SF-36标准分量表。结论：在本观察性队列中，包含鼻内艾司氯胺酮的治疗策略在多项HRQoL指标上的改善程度优于不含艾司氯胺酮的SSRI基础治疗。由于治疗暴露并非由研究人员分配，且无法排除残余混杂，该结果不应被解读为艾司氯胺酮独立因果效应的证据。
一、研究背景与意义
抑郁症是重大的临床和公共卫生问题，其影响不仅源于高患病率和抑郁症状的存在，更主要在于对患者功能的影响，包括工作能力、社会活动、家庭关系、睡眠、精力、动机和整体自主感。在临床实践中，患者不仅期望抑郁评分下降，更期望回归可接受的生活状态。难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）通常定义为至少两种足量足疗程的充分抗抑郁治疗试验后仍无响应。该人群临床负担尤为沉重：复发更频繁、发作期更长、共病焦虑和躯体症状更多、职业活动减少、社会和医疗系统成本增加。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）仍是主要抗抑郁药物类别之一，但临床试验数据显示相当比例的患者在后续治疗阶段未达到响应或缓解，且症状改善未必完全转化为生活质量提升。鼻内艾司氯胺酮（esketamine, ESK）作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，为TRD治疗引入了独特的作用机制。尽管随机对照试验（RCTs）数量不断增加，仍需要来自真实世界临床实践的数据。RCTs具有较高的内部效度，但通常涉及经过筛选的人群；真实世界证据能够在更接近日常诊疗的环境中评估治疗效果。本研究的主要目的是比较包含鼻内ESK作为SSRI基础治疗附加疗法的治疗策略与不含艾司氯胺酮的SSRI基础治疗策略在12个月内WHOQOL-BREF各领域和标准SF-36分量表上的变化差异，次要目的是描述MADRS和HDRS测量的抑郁症状严重程度的纵向变化，并将其与HRQoL轨迹相关联。
二、研究设计与关键技术方法
研究人员在波兰两家专科精神科中心开展了一项前瞻性、观察性、比较性队列研究，在真实世界临床实践中进行。治疗暴露并非由研究人员分配，而是根据主治医师基于临床评估、既往治疗史、临床严重程度、医学适应证、耐受性、共病、合并治疗、患者偏好和治疗可用性所做的常规临床决策进行分类。共纳入60例成年TRD患者，ESK组30例接受鼻内艾司氯胺酮作为现有SSRI基础治疗的附加治疗，对照组30例接受不含艾司氯胺酮的SSRI基础治疗。TRD操作性定义为当前重性抑郁发作在至少两次连续足量足疗程抗抑郁治疗试验后临床响应不足。纳入标准为年龄18–65岁、临床确诊重性抑郁障碍、符合TRD操作性定义、具备参与随访及临床和生活质量数据可用性。排除标准包括双相障碍、精神病性症状、需紧急干预的急性自杀风险、活动性物质使用障碍等。研究使用WHOQOL-BREF和SF-36作为互补的患者报告结局工具评估HRQoL，使用MADRS和HDRS评估抑郁症状严重程度。评估时间点为基线（T0）、第4周、第8周、第12周及12个月末（T_end）。ESK组患者接受84 mg鼻内艾司氯胺酮作为SSRI抗抑郁药的附加治疗，诱导期前4周每周两次，随后4周每周一次，从第9周起给药频率由主治医师根据临床响应和耐受性个体化调整。统计分析采用重复测量方差分析（RM-ANOVA），时间作为受试者内因素，治疗组（ESK vs. SSRI）作为受试者间因素，组×时间交互用于评估两组轨迹差异，多重比较采用Holm校正。
三、研究结果
3.1 抑郁症状动态变化
两组患者的MADRS和HDRS评分均有所降低，但ESK组改善更为显著。终点时，ESK组平均MADRS评分为10.2 ± 3.8，SSRI组为16.5 ± 4.7；HDRS终点评分分别为8.1 ± 3.2和13.7 ± 4.0。
3.2 WHOQOL-BREF描述性汇总指标
ESK组的WHOQOL-BREF描述性汇总指标绝对变化大于SSRI组。ESK组从52.1 ± 6.3升至75.4 ± 5.7（+23.3分），SSRI组从51.7 ± 6.0升至67.2 ± 5.9（+15.5分），组间绝对变化差异为7.8分（名义p = 0.01）。该指标仅作描述性处理，主要解释基于各领域水平。
3.3 WHOQOL-BREF各领域
两组均表现出多维度改善，ESK组绝对变化更大。ESK组变化最大的领域为生理健康（+25.5分）、社会关系（+23.5分）和心理健康（+23.4分）。经Holm校正后，领域层面差异的方向和统计学显著性均得以保留。
3.4 SF-36分量表
ESK组在选定分量表上表现出更大的绝对改善。变化最大的包括生理功能（+28.3分）、生理健康导致的角色限制（+25.0分）、心理健康/情绪幸福感（+24.5分）和社会功能（+24.2分）。经Holm校正后差异仍具显著性。
3.5 安全性与耐受性
两种治疗策略总体耐受性良好。ESK组最常见的不良事件为轻至中度头痛（6/30；20%）、短暂定向障碍或头晕（5/30；17%）、恶心或呕吐（4/30；13%）、嗜睡或疲劳（3/30；10%）、焦虑或内心不安（2/30；7%）及短暂血压升高（2/30；7%）。两组均未记录严重不良事件。ESK组29/30例和SSRI组28/30例完成了计划治疗和12个月评估。
3.6 保留率与缺失数据
12个月时，ESK组29/30例（96.7%保留率）和SSRI组28/30例（93.3%）有可用数据。主要分析基于各时间点的可用观察数据，因随访缺失量较小，主要分析中未对缺失结局值进行插补。
四、讨论与结论
本研究发现，包含鼻内ESK作为附加治疗的真实世界治疗策略在多项HRQoL指标上的改善大于不含艾司氯胺酮的SSRI策略。由于研究为观察性、非随机、非盲法设计，结果应被解读为治疗策略与结局之间的关联而非艾司氯胺酮独立因果效应的证据。该结果与此前TRANSFORM-2、SUSTAIN-2和ESCAPE-TRD研究一致，提示艾司氯胺酮治疗的获益可能不仅限于减轻抑郁症状严重程度，还包括功能恢复和生活质量的更广泛改善。社会功能和人际关系的改善在临床上尤为重要，因为TRD常与社会接触受限、家庭关系恶化、职业活动减少和生活角色丧失相关。研究优势在于使用两种互补的生活质量评估工具，并同时使用MADRS和HDRS。局限性包括观察性非随机设计限制因果推断、样本量较小（每组30例，低于预先估计的每组约64例目标）、未标准化记录累积艾司氯胺酮暴露和口服抗抑郁药依从性、两组均出现较大的绝对生活质量变化可能部分反映回归均值效应、缺失数据和失访可能引入损耗偏倚、解离症状未使用专用标准化量表评估且认知功能非预设终点、多重比较增加I类错误风险（已采用Holm校正）。未来观察性研究应前瞻性记录治疗暴露和依从性，并采用倾向评分匹配或加权、逆概率治疗加权和调整的纵向混合效应模型等方法减少测量混杂。研究结论为：在本观察性TRD患者队列中，包含鼻内艾司氯胺酮作为SSRI基础治疗附加疗法的治疗策略在多项生活质量指标上的改善大于不含艾司氯胺酮的SSRI策略。由于治疗暴露并非由研究人员分配、治疗调整未完全标准化为可比暴露变量，且无法排除残余混杂、回归均值和观察性设计的其他局限性，该结果不应被解读为艾司氯胺酮独立因果效应的证据，需在更大规模的前瞻性多中心研究中予以确认。
