保肛直肠癌术后低位前切除综合征与下尿路症状严重程度的相关性研究

《Medical Sciences》：Association Between Low Anterior Resection Syndrome and Lower Urinary Tract Symptom Severity After Restorative Rectal Cancer Surgery

　　

摘要专业翻译 背景： 低位前切除综合征（low anterior resection syndrome, LARS）和下尿路症状（lower urinary tract symptoms, LUTS）在保肛直肠癌术后均较为常见，但在校正相关临床、解剖及治疗相关因素后，两者术后严重程度之间是否存在关联仍不明确。方法： 研究人员开展了一项回顾性、单中心队列研究，纳入2013年至2024年间在罗马尼亚雅西地区肿瘤研究所（Regional Institute of Oncology, Ia?i, Romania）接受治疗的直肠癌患者。纳入标准为：接受保留括约肌的直肠切除术、实现肠道连续性恢复，并在同一次术后电话评估中完成LARS评分和国际前列腺症状评分（International Prostate Symptom Score, IPSS）。主要分析采用比例优势有序logistic回归，在调整新辅助放疗、化疗、直肠系膜切除范围、MRI测量的肿瘤距肛缘距离、年龄、性别、体质指数、糖尿病和吸烟等因素后，评估LARS与IPSS分级之间的关联。研究人员进行了多项敏感性和模型诊断分析，以评估主要关联的稳健性。结果： 研究期间共管理404例患者，其中190例纳入分析队列。53例（27.9%）存在重度LARS，84例（44.2%）存在中重度LUTS。LARS评分与IPSS呈中度相关（Pearson r = 0.225，p = 0.0018；Spearman ρ = 0.237，p = 0.0010）。重度LARS患者中31例（58.5%）存在中重度LUTS，而无或轻度LARS患者中为53例（38.7%；p = 0.021）。在主要校正模型中，LARS严重程度每增加一个等级，IPSS严重程度相应增加（OR 1.75，95% CI 1.25–2.46，p = 0.0012），且加入LARS显著改善了模型拟合度（似然比χ2 = 10.85，p = 0.0010）。与无LARS相比，重度LARS与IPSS严重程度更高的几率约增加三倍相关（OR 3.05，95% CI 1.54–6.04，p = 0.0014）。多变量校正后，糖尿病也与IPSS严重程度增加相关（OR 3.32，95% CI 1.44–7.67，p = 0.0049）。各项敏感性分析结果基本保持一致。条目层面相关性较弱，且经Bonferroni校正后均无显著意义。结论： 术后LARS严重程度越高，同期测得的LUTS严重程度也越高，该关联经多变量校正后依然成立。这一关联在多项相关的敏感性分析中保持一致，但并不能确定时间方向或共同的因果机制。因此，重度LARS患者在术后及生存期随访中可能需要同时评估泌尿系统症状。

论文解读文章

一、研究背景与研究目的

随着多模式治疗、全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）和保肛手术的进步，越来越多的直肠癌患者在治疗后得以保留肠道连续性并长期生存。然而，避免永久性造口并不意味着肠道功能完全正常。许多患者在保肛直肠切除术后经历排便或排气失禁、便急、排便聚集、排便次数增多和排空困难等症状，这些症状被统称为低位前切除综合征（low anterior resection syndrome, LARS），国际共识将其定义为直肠切除术后对生活质量产生不利影响的排便功能紊乱。LARS评分是一个包含五项加权条目的经过验证的患者报告工具，涵盖排气失禁、液体粪便渗漏、排便频率、聚集和便急，将患者分为无LARS、轻度LARS和重度LARS。荟萃分析估计保肛直肠癌术后重度LARS的患病率约为40%–44%。

下尿路症状（lower urinary tract symptoms, LUTS）是直肠癌治疗的另一重要但较少被系统评估的后果，包括储尿期症状（如尿频、尿急、夜尿）和排尿期症状（如尿流细弱、间歇性排尿、用力排尿和排空不尽感）。近期系统综述和荟萃分析发现，直肠癌术后一年以上约五分之一的患者存在泌尿功能障碍。盆腔自主神经损伤被认为是直肠切除术后泌尿功能障碍的既定潜在机制，交感神经和副交感神经纤维在盆腔解剖过程中可能受到牵拉、热损伤、部分切断或术后纤维化影响。

直肠、肛门括约肌、膀胱、尿道和盆底之间密切的解剖和功能关系为肠道和泌尿症状并存提供了合理基础。然而，既往研究多将肠道和泌尿功能结局分开调查，LARS研究主要聚焦肠道症状严重程度、风险预测和生活质量，而泌尿研究则多关注术后尿潴留、导管依赖、失禁或手术入路比较。尽管有研究同时评估了两个功能领域，但主要描述症状患病率、共存情况或对生活质量的影响，对可能同时导致肠道和泌尿功能障碍的混杂因素的校正有限。因此，分级LARS严重程度在多变量校正后是否仍与分级LUTS负担相关，尚不充分明确。本研究旨在评估接受保肛直肠癌手术的患者中LARS严重程度与IPSS所测LUTS严重程度之间的关联，并对相关临床和治疗因素进行多变量校正。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为回顾性、单中心、单科室队列研究，纳入2013年至2024年间在罗马尼亚雅西地区肿瘤研究所（Regional Institute of Oncology, Ia?i, Romania）管理的直肠癌患者，并包含横断面术后功能评估。研究期间共管理404例患者，最终190例纳入分析队列。纳入标准为接受保留括约肌的直肠切除术、实现肠道连续性恢复，并在同一次术后电话评估中完成LARS评分和IPSS问卷。排除标准包括存在永久性造口或持续性转流性造口、随访前死亡、未应答或拒绝参与、无法提供可靠问卷回答以及接受非手术治疗（包括观察等待策略）的患者。

术后肠道和下尿路症状由两名经过培训的评估者在同一次结构化电话访谈中使用标准五项LARS和七项IPSS问卷进行评估。LARS评分分为无LARS（0–20）、轻度LARS（21–29）和重度LARS（30–42）；IPSS分为无症状（0）、轻度（1–7）、中度（8–19）和重度（20–35）。主要分析采用比例优势有序logistic回归，评估术后LARS与IPSS分级之间的关联，校正变量包括新辅助放疗、化疗、直肠系膜切除范围、MRI测量的肿瘤距肛缘距离、年龄、性别、体质指数、糖尿病和吸烟。研究进行了多项敏感性分析，包括肿瘤位置和LARS严重程度的替代编码、校正随访时间和保护性回肠造口、排除术后3或6个月内评估的患者、连续评分回归、性别交互和分层分析、合并中度和重度IPSS类别、bootstrap估计LARS系数以及严重IPSS阈值处的分离评估。比例优势假设采用Brant检验评估，多重共线性采用方差膨胀因子评估。统计分析使用Stata 19版完成。

三、研究结果

3.1 队列特征

共纳入190例患者，平均年龄64.8 ± 9.9岁，87例（45.8%）为女性，31例（16.3%）患有糖尿病。新辅助放疗114例（60.0%），化疗144例（75.8%），全直肠系膜切除术141例（74.2%）。182例有数据的患者中116例（63.7%）接受了保护性回肠造口。自肠道连续性恢复至问卷评估的中位随访时间为26.6个月（IQR 13.5–63.9）。重度LARS 53例（27.9%），中重度LUTS 84例（44.2%）。

3.2 LARS评分与IPSS的关联及临床共存

LARS评分与IPSS呈中度相关（Pearson r = 0.225，p = 0.0018；Spearman ρ = 0.237，p = 0.0010）。重度LARS患者中58.5%（31/53）存在中重度LUTS，而无或轻度LARS患者中为38.7%（53/137），绝对差异19.8个百分点（Yates校正χ² = 5.30，p = 0.021）。

3.3 探索性条目层面关联

175例患者具有完整条目层面数据。LARS与IPSS各条目之间的所有相关性均较弱（|ρ| < 0.18）。四项关联达到名义p < 0.05，但均未达到Bonferroni校正阈值p < 0.0014。

3.4 多变量有序回归

模型A（LARS严重程度的相关因素）： 模型A未显著改善拟合（似然比χ² = 16.61，df = 9，p = 0.055），预设协变量均与LARS严重程度无显著关联。

模型B（IPSS严重程度的相关因素）： 模型B显著改善拟合（似然比χ² = 17.91，df = 9，p = 0.036）。糖尿病与IPSS严重程度增加相关（OR 3.17，95% CI 1.39–7.24，p = 0.006），其余协变量均未达统计学显著。

模型C（主要模型，纳入LARS严重程度）： 在模型B基础上加入LARS分级后，模型拟合显著改善（似然比χ² = 10.85，df = 1，p = 0.0010）。LARS严重程度每增加一个等级，IPSS严重程度相应增加（OR 1.75，95% CI 1.25–2.46，p = 0.0012）。糖尿病仍与IPSS严重程度相关（OR 3.32，95% CI 1.44–7.67，p = 0.0049）。

3.5 敏感性和模型诊断分析

肿瘤高度采用分类表示时关联相似（OR 1.80，95% CI 1.27–2.54，p = 0.0009）。与无LARS相比，重度LARS与更高IPSS严重程度的几率增加约三倍相关（OR 3.05，95% CI 1.54–6.04，p = 0.0014），轻度LARS估计值不精确（OR 1.84，95% CI 0.82–4.15，p = 0.141）。校正保护性回肠造口后LARS估计值相似（OR 1.64，95% CI 1.16–2.33，p = 0.0053）。排除术后3个月（OR 1.60，p = 0.0072）或6个月（OR 1.79，p = 0.0016）内评估的患者后关联仍存在。连续评分回归显示相似关联（β = 1.49，95% CI 0.66–2.32，p = 0.0005）。LARS与性别无显著交互（p = 0.133）。合并中度和重度IPSS类别后关联持续（OR 1.66，95% CI 1.19–2.33，p = 0.0030）。Bootstrap重采样产生中位OR 1.81（95% CI 1.26–2.65）。校正术前泌尿症状史后关联基本不变（OR 1.77，95% CI 1.26–2.49，p = 0.0010）。校正吻合口漏/盆腔脓毒症、吻合口构型、直肠残端长度以及术后消化或泌尿症状用药后，LARS估计值均基本保持稳定。Brant检验未发现比例优势假设违犯证据，方差膨胀因子范围为1.06–1.70，无相关多重共线性。

四、讨论与结论

本研究的主要发现是，在校正可获得的 demographics、临床、解剖和治疗相关变量后，术后LARS严重程度越高，同期测得的LUTS负担也越高。主要模型中，LARS每从无到轻度或从轻度到重度增加一个等级，属于更高IPSS类别的几率增加75%。该关联在广泛的敏感性分析中保持一致，包括替代LARS编码、分类肿瘤高度、校正随访时间和保护性回肠造口、性别分层模型、合并稀疏的重度IPSS类别、连续评分回归和bootstrap重采样。额外校正术前泌尿症状史、吻合口漏/盆腔脓毒症、吻合口构型和术后用药均未实质性改变LARS估计值。

尽管连续LARS评分与IPSS之间的相关性为中度，但不应仅以相关系数大小判断其临床意义。两个工具评估的是不同的症状复合体，即使肠道和泌尿功能障碍存在共同决定因素，也不必然预期强线性关系。更重要的是，重度LARS患者中58.5%存在中重度LUTS，而无或轻度LARS患者中为38.7%，表明连续评分关联对应于最严重肠道功能障碍患者中实质性泌尿症状负担的临床意义集中。

共享盆腔神经损伤的合理性得到盆腔自主神经保留和术中神经监测研究的支持。然而，本研究结果并不能证明直肠癌治疗导致了泌尿症状、LARS和LUTS同时发生，或单一盆腔神经损伤同时引起了两种症状复合体。LARS是一种异质性综合征，源于直肠储库容量丧失、新直肠顺应性和运动性改变、肛门直肠感觉和反射中断、括约肌功能障碍、放疗相关损伤、临时转流和盆底协调性改变。IPSS同样测量储尿和排尿症状的广泛混合，不识别其解剖学原因。术后LUTS可能反映盆腔自主神经损伤，但也可能源于良性前列腺增生、膀胱过度活动症、糖尿病、衰老、药物使用、感染或术前泌尿疾病。

糖尿病是IPSS严重程度的另一个一致相关因素，患者具有超过三倍的校正后几率属于更严重的泌尿症状类别。糖尿病膀胱功能障碍可能包括膀胱感觉减退、逼尿肌收缩力受损、残余尿增加、尿急、尿频、夜尿或混合性储尿和排尿症状。该发现支持将术后IPSS解释为泌尿症状负担的非特异性指标，而非手术自主神经损伤的直接标志物。

新辅助放疗和直肠系膜切除范围在多变量校正后均与IPSS严重程度无显著关联。可能的解释包括：全直肠系膜切除与部分直肠系膜切除的分类是不完整的盆腔解剖技术难度和神经后果的代理指标，未捕捉直肠系膜平面质量、自主神经直接识别、牵拉、热损伤、出血、中转、盆腔尺寸、吻合口高度或操作者相关因素。此外，放疗、化疗、肿瘤水平、分期和手术范围在临床上相互关联而非随机分配的暴露因素。

条目层面分析未识别出单一主导的共享症状通路。四项弱名义关联涉及便急、尿频、间歇性排尿、排空不尽感和夜尿相关条目，但均未在35次比较校正后保持显著。这种弥散模式提示总LARS与IPSS之间的关联并非由单一对相似问题驱动。复合工具可能比孤立条目更可靠地捕获多个小关系的累积效应。

本研究的优势包括：肠道和泌尿症状采用经验证的工具在同一次结构化评估中同步测量，避免功能领域间的时间错配；两个结局均使用完整有序类别分析；主要比例优势模型校正了临床相关的人口学、解剖、肿瘤和治疗变量，并直接检验LARS对IPSS严重程度的额外贡献；LARS估计值的稳定性通过多项相关的稳健性分析检验。局限性包括：回顾性、单中心设计和横断面术后评估无法评估症状发生时间、时间方向或治疗因果性；缺乏标准化术前IPSS测量；IPSS是通用LUTS工具而非盆腔自主神经损伤特异性指标，最初为男性开发；重度IPSS类别仅含5例患者，限制阈值特异性精度；若干潜在混杂因素未系统获得，包括良性前列腺增生、膀胱过度活动症、可导致排尿功能障碍的药物、糖尿病病程和控制情况、直肠系膜平面质量以及自主神经保留的客观测量；大量患者排除可能引入应答选择偏倚和生存偏倚；研究未前瞻性注册且无带时间戳的统计分析计划。

研究结论为：术后LARS严重程度越高，同期测得的IPSS严重程度也越高，该关联在校正可获得的demographics、临床、解剖和治疗相关变量后依然成立。该关联在肿瘤位置和LARS严重程度的替代表示、校正随访时间和保护性回肠造口、性别特异性分析、合并稀疏重度IPSS类别、连续评分建模和bootstrap评估中保持基本一致。这些发现支持保肛直肠癌术后肠道和下尿路症状负担的共存，但不能确定时间方向、治疗因果性或共享术后机制。在生存期随访中同时评估肠道和泌尿症状可能有助于识别具有更广泛盆腔功能需求的患者。需要纳入术前评估、重复术后测量和客观肛门直肠及泌尿检测的前瞻性纵向研究来阐明症状轨迹和潜在机制。