血管紧张素II（Ang II）本质上是一条由八个氨基酸组成的简单肽链，它能自发形成具有特定立体结构并与其药理受体具有特异性亲和力的构象。尽管在含有数百个氨基酸残基的肽类和蛋白质世界中，它看起来似乎是最简单的分子之一，但它却在整个动物界中无处不在并发挥着复杂的功能。从低等无脊椎动物到哺乳动物和人类，Ang II几乎以完全相同的形式存在，仅有1-2个氨基酸的差异[1]。大约一个世纪前，Ang II最初被描述为肾脏特异性肽酶——肾素的序贯产物，肾素从血管紧张素原蛋白中切割出一个十肽，随后经血管紧张素转换酶（ACE）的二肽酶作用，最终生成具有生物活性的八肽。然而，由于其复杂的功能，Ang II一直在给科学家和临床医生带来诸多意外发现[2]。尽管其最初被确定的主要功能——调节盐代谢和体液压力——始终存在，但它还发展并保留了若干附加功能，这些功能在历史上可能有用，但在当前条件下可能用处不大。复杂的生成调控、多样的降解途径、不同组织中可能存在的不同受体分子、兼具异三聚体G蛋白偶联受体和细胞因子受体特征的不同的细胞内信号通路、内吞作用、受体分子回收到膜上以及在细胞内对受体分子的处理，都使得涉及血管紧张素的正常、极端和病理状况变得更加复杂[3]、[4]、[5]、[6]、[7]。
血管紧张素II对全球健康的意义怎么强调都不为过。全球有数亿高血压患者，全球人口中有很大一部分摄入过量的盐，而越来越多的人群正在服用影响血管紧张素II生成和作用的降压药。因此，探索肾素-血管紧张素系统（RAS）的复杂性，尤其是以血管紧张素肽为重点，仍然是当前和未来的优先事项[1]。
血管紧张素II的病理学意义一方面与复杂的盐分、体液和血管张力调控过程的脆弱性有关，而血管紧张素II是其中不可或缺的组成部分。另一方面，它还对炎症、免疫、细胞代谢、细胞生长、细胞分化、迁移、凋亡甚至神经过程产生多种附加效应，这些效应对于可能需要在复杂的新生物学环境中实现保钠保水功能而言并不理想[1]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。已证实血管紧张素II在组织衰老过程中发挥重要作用[13]、[14]，甚至值得认真考虑的是，它可能在生物学长寿中发挥核心作用[15]。
采用生物学方法是理解这种简单肽的复杂功能的关键。本专题共收录了该领域近期的十篇论文。下面对每篇论文作简要介绍。
Ang II不仅通过其血管和高血压效应间接诱导并加剧糖尿病心肌纤维化，还通过直接影响心肌细胞中钙离子的转运和促进纤维化转归而直接发挥作用。Paulik等人通过一项复杂的体内-体外实验研究，描述了实验性糖尿病左心室损伤中的这一现象[16]。
ACE抑制剂（ACE-I）和血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）均具有显著的免疫调节作用。ACE-I是一种底物特异性较低的二肽酶，除Ang-I外还影响其他底物，如某些细胞因子。ARBs的免疫抑制作用是由于血管紧张素1型受体（AT1R）分子与细胞因子受体之间部分分子同源性，以及它们与炎症递质共有的细胞内通路。Haliga等人综述了此类物质用于治疗自身免疫性疾病、抑制肿瘤生长和血管新生以及在神经退行性疾病中减轻认知功能障碍的应用[17]。
如上所述，RAS的多功能性可能导致意想不到的问题。据报道，布顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼——一种已获批用于B细胞恶性肿瘤的药物，在慢性淋巴细胞白血病中显示出显著的生存获益——与心血管不良事件的发生率增加有关。Font等人的一项临床研究发现，肾素和血管紧张素水平升高至少部分地导致了这些心血管不良事件的发生，从而限制了这种否则有用的药物的临床应用[18]。从科学角度来看，我们希望这一有趣的观察能促使进一步研究，揭示此前未被发现的调控肾素生成的机制。
测定尿液中的ACE活性可能构成评估肾脏炎症和肾小管损伤以及局部RAAS相关通路激活情况的重要临床生物标志物。然而，内源性ACE抑制剂的存在阻碍了此类测定。一种新的实验室技术已被开发出来以克服这一问题。Szabo等人报道，对这些内源性ACE抑制剂的进一步研究将揭示肾脏损伤的新病理机制[19]。
高血压和糖尿病都是常见疾病，同时患有这两种疾病的全球患者数量正在增加。考虑到血管紧张素的复杂活性，提出了一个有趣的问题：常用的、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的降压药物如何与广泛使用的抗糖尿病药物——钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂相互作用？Aazar等人对此进行了详细综述[20]。他们的结论是积极的：双重抑制既具有心脏保护作用，又具有肾脏保护作用。
Enyedi等人描述了一种新的、简单的、连接血压与代谢控制机制之间的生化联系[21]。研究表明，血浆白蛋白水平及其结合的脂肪酸可调节ACE的活性。作者建议，在评估ACE抑制剂的作用时应考虑此类效应。
Daci等人现已证实，内源性血管紧张素II类似物Ang (1–7)——ACE2的产物——在静脉和动脉中均具有血管舒张作用[22]。与动脉类似，该激动剂由ACE2活性产生，可调节静脉中血管紧张素II的血管收缩效应。这对静脉病专家可能是一个重要的观察结果，因为他们负责管理高血压患者的静脉状况并使用RAS抑制剂进行治疗。这种血管舒张作用的细胞机制也得到了揭示：Ang (1–7)通过激活Mas受体和四乙铵（TEA）敏感的钾通道，对大鼠下腔静脉平滑肌细胞产生了显著的血管舒张作用。
血管紧张素1型受体细胞内信号通路的复杂机制为合成肽类似物提供了机会，这些类似物对异三聚体G蛋白偶联通路和c-Jun N端激酶（JNK，促凋亡）下游细胞内通路具有不同的效应。Matsuo等人合成并测试了七种新的血管紧张素肽类似物[23]，取得了令人鼓舞的结果。鉴定这些所谓的"偏向性"激动剂是未来药物开发的一个有前景的领域。通过分析这些激动剂与AT1R分子胞外部分结合的立体结构以及识别随后的立体分子运动，也可能获得重要的理论成果。这可能有助于描述一个机械分子杠杆系统，该系统将信号通过磷脂膜传递到受体的胞内环。
Minari等人综述了RAAS在高血压急症中的作用[24]。他们的结论是，RAAS功能失调是导致此类致命情况中器官损伤发生的关键因素。因此，靶向治疗应是治疗的重要组成部分。
近期高血压大流行的两大主要生物学根源（除城市化压力、纵容性饮食和人口普遍老龄化之外）是体力活动不足和RAAS活性水平高于最佳水平。Oliveira等人分析了这两个因素之间潜在的相互作用[25]。
因此，本专题提供了关于RAS细胞信号转导和生物学机制复杂性的最新见解，并提出了心血管生理学和病理生理学中的新机制。通过针对该系统，所呈现的研究成果可能为高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化和糖尿病等心血管及相关疾病提供新的治疗潜力。
