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摘要：登革热是一种主要由埃及伊蚊（Aedes aegypti）传播的蚊媒病毒性疾病，在全球热带和亚热带地区呈地方性流行。由于其快速扩张和发病率持续上升，登革热已成为一项重大的全球公共卫生挑战。临床表现从轻度发热性疾病到伴有出血和死亡的严重疾病不等。目前尚无特异
摘要：登革热是一种主要由埃及伊蚊（Aedes aegypti）传播的蚊媒病毒性疾病，在全球热带和亚热带地区呈地方性流行。由于其快速扩张和发病率持续上升，登革热已成为一项重大的全球公共卫生挑战。临床表现从轻度发热性疾病到伴有出血和死亡的严重疾病不等。目前尚无特异性抗病毒治疗手段，预防主要依赖媒介控制以减少人蚊接触。尽管已有疫苗可用，但其可及性仍然有限。在美洲地区，登革热传播近年来显著加剧。最大规模的疫情发生于2024年，报告病例超过1260万例，死亡逾7700例。2025年的报告显示有400万疑似病例，其中包括8966例重症病例和2207例死亡。气候变异性、城市化、人口流动、环境变化以及媒介的广泛分布可能共同驱动了这一持续的疾病负担，这些因素均促进了持续传播和疾病严重程度。上述趋势凸显了加强监测、改进综合媒介管理、扩大疫苗可及性以及开发有效疗法以减轻该病健康、社会和经济影响的迫切需求。因此，亟需制定有效的预防和治疗策略，以应对这一持续且不断增长的威胁。
论文主体内容总结如下：
1. 引言
登革病毒（DENV）是登革热的病原体，主要通过埃及伊蚊（Aedes aegypti）和白纹伊蚊（Aedes albopictus）传播。其分布和发病率不仅取决于媒介特征，还受环境、社会和人口因素影响，如无规划的城市化、气候变异性和来自疫区的人口迁移。临床上，根据世界卫生组织（WHO）分类，登革热可分为无警示征象登革热、有警示征象登革热和重症登革热。流行病学上，登革热传播模式可分为流行性、超流行性和地方性。全球范围内，登革热病例数和地理范围在过去五十年大幅增加，尤其在美洲地区，2024年报告了超过1290万例病例，为该区域迄今最大规模疫情。由于缺乏特异性抗病毒治疗，临床管理仍以支持性措施为主。
2. 登革病毒的传播
DENV属于黄病毒科（Flaviviridae）的正黄病毒属（Orthoflavivirus），为正链RNA病毒，编码三种结构蛋白（C、prM/M、E）和七种非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5）。病毒通过感染雌性伊蚊叮咬传播，在蚊体内经历中肠感染、血腔扩散和唾液腺感染等阶段后方可传播给人类。不同血清型致病性存在差异，例如在南亚地区，DENV-3和DENV-4致病性最强，而在秘鲁、哥伦比亚等国则以DENV-2和DENV-1为主。人传蚊效率高度依赖于人体病毒血症水平，各血清型的半数蚊虫感染剂量（MID50）有所不同。媒介效能取决于蚊种与基因型、抗病毒免疫应答、病毒血清型与基因型、初始感染剂量以及温度等环境条件。
3. 登革热的流行病学
美洲地区登革热发病率近年持续上升，2023年报告逾450万例，2024年则爆发有记录以来最大疫情，病例数超过1290万例，死亡逾8000例。巴西占报告病例的很大比例。在亚洲，孟加拉国2023年观察到异常病例增长，截至8月7日报告69483例登革热病例和327例死亡。同期尼泊尔也经历了重大疫情，波及七个省份。
4. 登革热的临床分类与当前管理
根据2025年WHO指南，无警示征象患者的管理包括对症支持治疗，如使用对乙酰氨基酚退热，避免使用非甾体抗炎药（NSAIDs）。发热期通常持续3至4天，随后进入关键期。高危人群包括孕妇、老年人、糖尿病患者、心脏病或慢性肾病患者及5岁以下儿童。治疗核心是适当的液体管理以维持血流动力学稳定和组织灌注，但需避免容量超负荷。重症患者应紧急收入ICU，首选乳酸林格液进行液体复苏。患者按病情严重程度分为三组：A组（无警示征象，可居家管理）、B组（有警示征象或合并症，需住院监测）、C组（重症登革热，需紧急处理）。早期识别警示征象至关重要，包括腹痛、持续呕吐、黏膜出血、嗜睡、肝肿大及血细胞比容升高伴血小板快速下降。目前尚无获批的抗登革病毒药物，管理仍以支持治疗为主。
5. 登革热预防与管理的新方法
5.1 疫苗
5.1.1 Dengvaxia
CYD-TDV是一种基于重组DNA技术的四价减毒活疫苗，利用嵌合平台将四种血清型DENV的结构蛋白基因插入减毒病毒载体。III期临床试验显示，其在亚洲和拉丁美洲的疫苗效力分别为56.5%和60.8%，但对基线血清状态存在依赖性。WHO建议仅用于既往感染过DENV的个体。由于全球需求有限，生产商已停止生产。
5.1.2 TV003/TV005与Butantan-DV
TV003和TV005是由美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）开发的单剂减毒四价候选疫苗，通过在3'非翻译区进行30核苷酸缺失（Δ30）实现减毒。在孟加拉国的随机研究中，TV005诱导了对四种血清型较高的血清阳性率。Butantan-DV源自TV003平台，在巴西开展的III期试验中，单剂接种后两年总体效力为79.6%。2025年12月在巴西获批用于12-59岁人群，成为首个获批的单剂登革热疫苗，但因罕见不良事件于2026年6月被暂停使用。
5.1.3 Qdenga或TAK-003
TAK-003是一种适用于4岁以上人群的四价疫苗，采用两剂次接种方案（间隔3个月）。III期TIDES试验纳入逾20000名儿童和青少年，约4.5年随访显示累计疫苗效力为61.2%（针对确诊登革热）和84.1%（针对住院）。基线血清阴性者中效力分别为53.5%和79.3%。常见副作用包括注射部位疼痛和红肿、头痛、肌痛等，多为轻中度。欧洲药品管理局（EMA）已推荐其在欧盟授权使用。
5.2 抗病毒药物
5.2.1 AT-752
AT-752是一种口服鸟苷核苷酸前药，靶向DENV NS5蛋白的RNA依赖性RNA聚合酶活性。首次人体研究显示其耐受性良好，活性代谢物AT-273的血浆暴露量超过抑制病毒复制所需阈值，支持其作为抗病毒治疗的潜力。
5.2.2 孟鲁司特
作为一种白三烯受体拮抗剂，孟鲁司特理论上可减少血浆渗漏。但在泰国的多中心随机双盲安慰剂对照研究中，孟鲁司特未能降低重症登革热发生率或加速恢复，但观察到转氨酶升高较少见。
5.2.3 伊维菌素
伊维菌素在临床前研究中显示可能抑制DENV复制，但临床证据有限，尚未被批准作为登革热标准疗法。
5.2.4 卢帕他定
卢帕他定是一种第二代抗组胺药，同时拮抗组胺H1受体和血小板活化因子受体。临床试验显示其可能降低登革出血热发生率的趋势，且在急性登革热患者中安全且耐受性良好。
5.2.5 JNJ-1802
JNJ-1802是一种小分子药物，通过抑制非结构蛋白NS3与NS4B的相互作用来阻断病毒RNA合成。体外实验显示其对所有血清型均有皮摩尔至纳摩尔级效力。临床试验中不良事件多为1级或2级，但因战略研发优先级调整已于2024年10月终止开发。
5.2.6 EYU688
EYU-688是一种口服在研药物，靶向非结构蛋白4B（NS4B），目前处于II期临床开发阶段，预计于2027年7月完成。
6. 通过生物和遗传方法控制伊蚊属的进展——作为化学控制的替代方案
6.1 辐照不育昆虫技术（SIT）
SIT通过大量生产、辐照灭菌并释放雄蚊，使其与野生雌蚊交配产生非存活卵，从而逐步降低目标蚊群数量。现场研究显示每周释放约9000只辐照雄蚊可使卵孵化率降低约86%，但停止释放后种群会反弹。将SIT与沃尔巴克氏体介导的不相容昆虫技术（IIT）结合可进一步提高抑制效果。
6.2 RIDL/RISL遗传致死系统
携带显性致死基因的昆虫释放（RIDL）或称携带自我限制基因的昆虫释放（RISL）是一种遗传群体抑制策略。改造后的雄蚊携带致死遗传构建体，导致其后代在成熟前死亡。在巴西的现场试验中，OX513A品系的埃及伊蚊使当地成蚊群体减少95%。
6.3 雌性特异性致死策略（杀雌策略）
该策略使用致死效应仅限于雌性后代的遗传构建体。改造雄蚊与野生雌蚊交配后，雌性子代死亡，而雄性后代可继续传递该构建体。数学模型提示，晚发致死可能比早发胚胎致死更高效。
6.4 利用沃尔巴克氏体的生物控制
沃尔巴克氏体（Wolbachia）是一种母系遗传的胞内细菌，通过胞质不相容性在蚊群中传播，旨在降低蚊群传播虫媒病毒的能力。在印度尼西亚日惹的整群随机试验中，部署wMel感染的埃及伊蚊使实验室确诊的症状性登革热减少77.1%，住院减少86.2%。在哥伦比亚多个城市的大规模释放项目（覆盖逾350万人）中，登革热发病率分别降低91.9%和92.1%。wAlbB菌株可作为高温环境的替代选择。
7. 展望与结论
鉴于当前有限的治疗选择和登革热的高发病率，有必要建立整合昆虫学的流行病学监测体系，实施跨部门行动，开展正式的健康培训，并落实有效的控制和监测策略。持续的研究与合作对于推动新型治疗策略的开发、改善临床结局、降低发病率和死亡率至关重要。
