靶向CD38的CAR-T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤中的安全性与疗效：一项单中心I期临床试验

《Sensors》：SENSE: A Sensor-Centric Multimodal Evidence Chain for Teaching Evaluation in Smart Classrooms

　　

专业术语翻译 摘要翻译 背景：复发/难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM）患者的预后仍然较差，亟需新的治疗策略。研究人员开展了一项I期临床试验，旨在评估靶向CD38的嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法在该患者群体中的安全性和初步疗效。 方法：这是一项单中心、剂量递增的I期临床试验。研究人员入组了既往接受过多线治疗的RRMM患者，并制备了靶向CD38的第二代CAR-T细胞（CD38-CAR-T）。患者接受氟达拉滨联合环磷酰胺的清淋方案后，输注不同剂量水平的CD38-CAR-T细胞。主要终点为安全性和最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），次要终点包括疗效、药代动力学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）指标。 结果：共入组20例患者，中位既往治疗线数为5线。未观察到剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT），未达到MTD。最常见的≥3级不良事件为血细胞减少和细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）。总体客观缓解率（overall response rate，ORR）为70%，其中严格完全缓解（stringent complete response，sCR）率为25%。CAR-T细胞在体内呈现良好的扩增和持久性，且与临床反应相关。 结论：CD38-CAR-T细胞疗法在重度预处理的RRMM患者中显示出可接受的安全性和令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。该研究支持进一步开展更大规模的临床试验以验证其长期疗效和安全性。

论文解读文章

一、研究背景与意义

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以克隆性浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及CD38单克隆抗体等药物的应用显著改善了患者预后，但绝大多数患者仍会最终进展为复发/难治状态。复发/难治性多发性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM）患者的治疗选择极为有限，中位生存期通常不足一年，预后极差。因此，开发新的、有效的治疗策略具有迫切的临床需求。

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法在B细胞恶性肿瘤中已取得突破性进展，但在多发性骨髓瘤领域的应用仍面临诸多挑战。目前针对B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）的CAR-T产品已获批准上市，但仍有相当比例的患者出现原发耐药或治疗后复发。CD38是多发性骨髓瘤细胞表面高表达的跨膜糖蛋白，也是已获批单克隆抗体药物（如达雷妥尤单抗）的靶点，其作为CAR-T靶点的可行性值得探索。然而，CD38在正常免疫细胞上也有一定表达，这引发了对其潜在毒性的担忧。基于此，研究人员设计了靶向CD38的第二代CAR-T细胞，并开展了一项单中心I期临床试验，系统评估其在RRMM患者中的安全性、可行性及初步疗效，以期为该人群提供新的治疗选择。

二、研究设计与主要结论

研究人员开展了一项单中心、剂量递增的I期临床试验。研究入组了20例既往接受过多线治疗（中位治疗线数为5线）的RRMM患者，制备并输注了靶向CD38的第二代CAR-T细胞（CD38-CAR-T）。研究采用“3+3”剂量递增设计，设置了多个剂量水平，主要终点为安全性和最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），次要终点包括客观缓解率（overall response rate，ORR）、缓解深度、CAR-T细胞体内扩增与持久性等药代动力学和药效学指标。

研究结果显示，该疗法未观察到剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT），未达到MTD，表明在测试的剂量范围内具有良好的耐受性。最常见的≥3级不良事件为血细胞减少和细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），其中CRS多为1-2级，可通过对症治疗控制。疗效方面，总体客观缓解率（ORR）达到70%，其中严格完全缓解（stringent complete response，sCR）率为25%。CAR-T细胞在体内呈现良好的扩增和持久性，其峰值扩增水平与临床反应显著相关。该研究证实了CD38-CAR-T细胞疗法在重度预处理的RRMM患者中具有可接受的安全性和令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，为后续更大规模的临床试验提供了关键的数据支持。

三、主要关键技术方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：第一，基于慢病毒载体构建靶向CD38的第二代CAR-T细胞，其胞内共刺激信号域采用4-1BB，以增强T细胞的增殖与持久性；第二，采用“3+3”剂量递增设计开展I期临床试验，入组患者来自单中心（该中心为一家大型三级甲等血液病专科中心），患者接受氟达拉滨联合环磷酰胺的清淋预处理后输注CAR-T细胞；第三，通过流式细胞术（flow cytometry）检测CAR-T细胞在体内的扩增与持久性，采用定量聚合酶链反应（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）检测CAR基因拷贝数以辅助评估药代动力学特征；第四，采用国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）标准评估疗效，并通过不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）对安全性事件进行分级。

四、研究结果详述

安全性与耐受性：研究显示，CD38-CAR-T细胞疗法在20例患者中总体耐受性良好，未观察到DLT，未达到MTD。最常见的≥3级不良事件为血细胞减少（包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血）以及CRS。CRS的发生率较高但严重程度有限，绝大多数为1-2级，通过托珠单抗和糖皮质激素等对症治疗即可控制。未观察到剂量限制性神经毒性或与CD38表达相关的意外严重毒性事件。

抗肿瘤疗效：在可评估疗效的患者中，总体客观缓解率（ORR）为70%，其中严格完全缓解（sCR）率为25%，非常好的部分缓解（very good partial response，VGPR）及以上缓解率较高。缓解深度与CAR-T细胞的体内扩增水平呈正相关，提示CAR-T细胞的药代动力学特征与临床疗效密切相关。

药代动力学与药效学：CAR-T细胞在输注后呈现快速扩增，峰值通常出现在输注后第7-14天，随后逐渐下降但可维持较长时间的持续存在。CAR-T细胞的峰值扩增水平和曲线下面积（area under the curve，AUC）与临床反应显著相关，缓解患者的CAR-T细胞扩增水平显著高于未缓解患者。

五、讨论与结论

讨论部分指出，CD38-CAR-T细胞疗法在RRMM患者中展示出可接受的安全性，未出现意外的靶向非肿瘤毒性，尽管CD38在正常免疫细胞上有所表达，但未观察到严重的免疫缺陷或感染并发症。疗效数据显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR达70%，且缓解深度可观。与已获批的BCMA-CAR-T产品相比，CD38-CAR-T为BCMA靶向治疗失败或耐药的患者提供了潜在的替代选择。研究也指出，CD38-CAR-T的长期疗效、最佳给药剂量以及与其他药物（如免疫调节剂或CD38单克隆抗体）的联合策略仍需进一步探索。

研究结论部分翻译如下：本研究表明，靶向CD38的CAR-T细胞疗法在重度预处理的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中具有可接受的安全性和令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，支持进一步开展更大规模的临床试验以验证其长期疗效和安全性，并有望为多发性骨髓瘤的免疫治疗提供新的靶向策略。