《Life》：Machine Learning-Based Screening for Obstructive Sleep Apnea Using Photographic Craniofacial and Speech-Derived Acoustic Features
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有毒元素（TEs）是广泛存在的环境污染物，作为系统性毒物发挥作用，已被确认为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率和死亡率的公认促成因素，即使在低暴露水平下也构成显著健康风险。越来越多的证据表明，除其直接的遗传毒性效应外，有毒元素还可通过表
摘要专业翻译
有毒元素（TEs）是广泛存在的环境污染物，作为系统性毒物发挥作用，已被确认为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率和死亡率的公认促成因素，即使在低暴露水平下也构成显著健康风险。越来越多的证据表明，除其直接的遗传毒性效应外，有毒元素还可通过表观遗传机制发挥致病作用，这些机制在不改变潜在DNA序列的情况下调控基因表达。与有毒元素暴露相关的主要表观遗传修饰包括异常DNA甲基化和非编码RNA（特别是微小RNA（miRNAs））的失调。这些修饰可能破坏参与动脉粥样硬化形成的关键血管细胞过程，包括内皮功能障碍、氧化应激反应、炎症信号传导和脂质代谢，从而促进动脉粥样硬化病变的启动与进展。本综述旨在严格审视有毒元素暴露与动脉粥样硬化相关联的证据，重点关注表观遗传机制在这一关联中的潜在中介作用。具体而言，本综述总结了有毒元素暴露与ASCVD相关联的流行病学证据，探讨了有毒元素诱导的表观遗传改变可能促进动脉粥样硬化疾病发生与发展的机制，并严格评估了现有证据的优势与局限性，以确定未来研究的优先方向。
论文主体内容总结
1. 引言
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是全球死亡的首要原因，环境暴露在调节疾病易感性中发挥核心作用。除传统心血管危险因素外，砷（As）、镉（Cd）、铅（Pb）和汞（Hg）等有毒环境金属被确认为心血管病理学的非经典决定因素。流行病学研究一致表明有毒元素（TEs）暴露与心血管发病率和死亡率增加相关，其中铅、镉和砷暴露的心血管风险已得到荟萃分析证实，汞暴露与心血管疾病（CVD）发病率的关系也获得近期汇总证据支持。机制上，有毒元素通过直接氧化损伤和炎症损伤，以及涉及表观遗传调控的复杂分子通路发挥心血管毒性效应。表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA调控，被认为是环境暴露影响心血管健康的中介因素。
2. 文献检索策略
2026年7月使用PubMed数据库进行了文献检索，检索词组合涵盖有毒元素相关术语、表观遗传机制相关术语以及动脉粥样硬化和心血管疾病相关术语。未对文献类型或研究设计施加限制，纳入原始研究、实验研究、综述和荟萃分析，同时筛查了所选文章和相关综述的参考文献列表以识别额外相关研究。
3. 有毒元素与心血管风险
人类通过食物、饮用水、吸入以及皮肤接触和职业暴露等途径持续接触多种微量元素。砷、镉、铅和汞被美国毒物与疾病登记署列为优先危险物质，世界卫生组织（WHO）将其列为具有重大公共卫生意义的化学品。人体生物监测（HBM）是评估微量元素暴露及其健康效应的有效工具，血液和尿液是最广泛接受的暴露监测基质。
砷暴露与缺血性心脏病（IHD）和周围动脉疾病（PAD）风险增加相关，高慢性砷暴露（饮用水中>50 μg/L）对应的超额风险分别为32%、89%和217%。镉暴露与IHD患病率增加相关（比值比（OR）=1.59），前瞻性研究荟萃分析显示镉暴露与IHD死亡率增加相关（风险比（HR）=1.60），尿镉暴露与IHD风险呈单调正相关（合并相对风险（RR）=1.82）。铅暴露与高血压、心血管结局和CVD死亡率相关，血铅每增加5 μg/dL，IHD风险增加7%（RR=1.07）。汞暴露与非致死性IHD（RR=1.21）、CVD死亡率（RR=1.68）及其他心脏病死亡率（RR=1.50）增加相关，但关联的统计学显著性处于临界水平。总体而言，砷、镉、铅和汞可能通过多种途径促进CVD包括IHD的发生，但关联强度因暴露水平、化学形态、生物标志物和基质选择及具体心血管结局而异。
4. 有毒元素与动脉粥样硬化中的表观遗传机制
有毒元素暴露可能通过氧化应激、内皮功能障碍、炎症和表观遗传改变等机制促进CVD包括动脉粥样硬化的发生。表观遗传调控涵盖DNA甲基化、非编码RNA、组蛋白翻译后修饰及染色质组织与可及性变化。有毒元素可能通过氧化应激、表观遗传酶活性改变、细胞信号传导紊乱和染色质结构变化等相互关联的机制干扰这些调控通路。解读有毒元素相关表观遗传改变时需考虑其组织依赖性，外周血中检测到的改变可能无法完全反映血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和动脉粥样斑块内巨噬细胞中发生的变化。
4.1. DNA甲基化
DNA甲基化是研究最为深入的有毒元素暴露与ASCVD关联的表观遗传机制。有毒元素暴露可诱导全基因组和位点特异性DNA甲基化改变，可能影响脂质代谢、炎症、氧化应激和血管稳态相关基因与通路。砷暴露可诱导全基因组DNA低甲基化，同时在特定基因组位点促进高甲基化。
Strong Heart Study中，Domingo-Relloso等人鉴定了20个可能中介砷暴露与ASCVD事件关联的差异甲基化位点（DMPs）和13个可能中介死亡关联的DMPs，其中多个DMPs注释到葡萄糖代谢相关基因，11个DMPs在三个独立前瞻性队列中显示相似关联。ApoE?/?小鼠早期砷暴露的肝脏差异甲基化区域（DMRs）与人类砷相关甲基化改变显著重叠。
Lin等人对738名12-30岁参与者研究发现，铅暴露与全基因组DNA甲基化改变和颈动脉内膜-中层厚度（CIMT）增加相关，甲基化状态可修饰铅暴露与早期血管重塑的关系。Riffo-Campos等人的计算机模拟研究显示，尿镉和钨浓度与股动脉和颈动脉IMT正相关，金属相关DMRs附近46%的基因与动脉粥样硬化相关DMRs相关基因重叠。
Song等人机制研究显示，砷暴露增加活性氧（ROS）生成并诱导DNA甲基转移酶1（DNMT1）转录和活性，导致ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）启动子区域高甲基化，ABCA1表达降低和胆固醇外流受损。N-乙酰半胱氨酸或5-氮杂-2′-脱氧胞苷可减轻砷诱导的胆固醇外流损伤，表明ROS生成位于DNMT1激活和ABCA1启动子高甲基化的上游。Poirier和Vlasova的研究表明镉可直接抑制DNMT1活性，且抑制动力学受膳食甲基基团可用性调节。
发育期暴露研究显示，产前砷暴露可诱导后代Hsp70转录区甲基化增加，围产期铅暴露可诱导成年后代心脏广泛的位点特异性DNA甲基化改变，并呈现明显的性别特异性模式。
4.2. 非编码RNA（ncRNAs）
非编码RNA（ncRNAs）包括微小RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（lncRNAs）和环状RNA（circRNAs），是心血管稳态和疾病的重要调控因子。镉、砷、汞和铅暴露可改变参与胆固醇代谢、内皮功能、炎症和血管生成的特异性miRNA表达。
镉暴露与miRNA失调和动脉粥样硬化的关联最为直接。在ApoE?/?小鼠中，镉暴露加速动脉粥样硬化进展，伴随系统性和血管脂质代谢的显著改变。整合转录组学、代谢组学和miRNA分析鉴定miRNA-30d-5p和miRNA-504-3p为候选调控因子。镉增加miRNA-30d-5p（直接靶向中性胆固醇酯水解酶1），同时降低miRNA-504-3p（靶向清道夫受体CD36），导致胆固醇摄取增加和细胞内胆固醇水解受损，促进巨噬细胞脂质蓄积和泡沫细胞形成。494例缺血性卒中患者和494例匹配对照的病例对照研究显示，循环miRNA-30d-5p水平与镉暴露正相关，并部分中介镉-卒中关联。
砷暴露可干扰内皮血管生成反应。产前砷暴露的ApoE?/?小鼠后代出现肝脏基因表达网络的持续性改变。Gao等人研究显示，砷暴露抑制人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和毛细血管样结构形成，降低miRNA-425-5p表达，过表达miRNA-425-5p可通过靶向CCM3逆转砷的抗血管生成效应，涉及miRNA-425-5p/CCM3/Notch-VEGF轴。
铅暴露研究显示，循环miRNA-126和miRNA-155与血铅浓度显著相关，靶基因富集分析涉及炎症、血管生成、脂质代谢和动脉粥样硬化相关通路，包括AGE-RAGE、TNF、Toll样受体和流体剪切应力信号通路。混合金属暴露研究显示，尿砷和铅与miRNA-21和miRNA-221负相关，镉-铅-汞混合物模型预测的调控网络富集于氧化应激、脂蛋白代谢、流体剪切应力和IL-6信号等动脉粥样硬化相关通路。
5. 结论
5.1. 主要发现总结
表观遗传失调可能代表有毒元素暴露与ASCVD之间的重要分子连接。DNA甲基化和miRNA失调是研究最为深入的表观遗传机制。来自人类、动物和细胞研究的多层次证据表明，有毒元素相关表观遗传改变可影响炎症、氧化应激、内皮功能、血管生成、脂质代谢和巨噬细胞胆固醇处理等多个动脉粥样硬化相关过程。DNA甲基化的效应具有基因组位点、组织或细胞类型和暴露特征依赖性，而miRNA失调可能影响脂质稳态和血管功能相关的相互关联通路。circRNAs和lncRNAs在有毒元素暴露与ASCVD背景下的研究仍极为有限。
5.2. 研究优势、局限性与未来展望
现有证据的优势包括：人类流行病学研究提供了有毒元素暴露、表观遗传改变和心血管相关表型之间关联的证据，动物和细胞研究补充了潜在分子机制的见解，部分发现在独立人类队列中得到验证。局限性包括：人类研究仍以横断面设计为主，纵向研究有限，难以确立时间关系和因果关系；生物标志物、分析方法和生物基质存在显著异质性；外周血表观遗传改变可能无法反映血管组织中的变化；联合或多元素暴露证据有限；表观遗传改变的潜伏期、持续性和可逆性特征尚不明确。未来研究应优先采用整合重复暴露评估、表观遗传谱分析和心血管表型分析的纵向设计，关注早期生命暴露、多元素联合暴露和细胞及组织特异性反应，采用整合多组学方法阐明不同分子层面的相互作用，并在独立人群中验证候选表观遗传特征作为暴露和早期心血管改变的潜在生物标志物。
