肥胖与2型糖尿病关联的分子机制：发病机理、生物标志物及治疗潜力

《Current Issues in Molecular Biology》：Molecular Mechanisms Linking Obesity and Type 2 Diabetes: Pathogenesis, Biomarkers, and Therapeutic Potential

　　

肥胖与糖尿病是全球主要的健康负担，其患病率预计将持续上升。肥胖与糖尿病的共病会增加严重并发症和死亡风险，凸显了早期预防和干预的必要性。然而，二者关系的精确机制尚不清楚。研究人员对从PubMed中筛选出的2016年至2026年间发表的十篇文章进行了综述，以研究肥胖背景下2型糖尿病（T2D）的发病机制，并识别具有新型治疗策略潜力的生物标志物。循环中的髓过氧化物酶（MPO）、piezo型机械敏感离子通道组件1（PIEZO1）、支链氨基酸（尤其是BCKDH磷酸酶）以及凝集素（如Gal-4）可能作为肥胖合并T2D共病中的炎症标志物。α-2-巨球蛋白（α2-MG）可能是该共病中一种潜在的预测性标志物。血管生成素样蛋白6（ANGPTL6）水平可能参与T2D通路。巨噬细胞和THP-1外泌体已被证明参与炎症调节，并在小鼠模型中降低促炎基因的表达。深入了解糖尿病与肥胖之间的关联通路对于肥胖合并T2D患者的有效预防、诊断和治疗至关重要。对这些生物标志物的进一步研究可能有助于改善患者预后并开发更有效的治疗方法。

1. 引言

糖尿病在全球造成巨大的健康负担。2021年，20–79岁人群的全球患病率估计为10.5%（5.366亿人）；预计到2045年将上升至12.2%（7.832亿人）。糖尿病由慢性高血糖引起，原因是胰腺β细胞无法产生足够胰岛素或细胞对胰岛素利用无效。糖尿病一般可分为1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D），其中T2D最为常见。由于疾病的慢性特性，糖尿病可能增加由大血管和微血管损伤引起的其他疾病风险，并对大脑、肾脏、心脏和眼睛等器官产生负面影响。糖尿病患者感染风险增加，感染治疗预后较差。

与糖尿病类似，肥胖是一种影响多器官的慢性代谢性疾病。肥胖与非传染性疾病（NCDs）密切相关，2021年这些疾病导致1700万70岁以下人口死亡。NCDs包括心血管疾病、癌症和糖尿病。临床定义肥胖为体质指数（BMI）达到或超过30 kg/m²。2022年，全球八分之一的人被诊断为肥胖。根据《世界肥胖图谱》，当前趋势预测到2030年将有11亿成年人（4.87亿男性和6.43亿女性）肥胖。高BMI风险随年龄增长而增加。在200个国家中的147个，2022年成年人高BMI的终身风险超过50%。

糖尿病和肥胖的管理涉及GLP-1类药物、维持健康生活方式和饮食以及坚持规律体育锻炼。糖尿病治疗因患者为T1D或T2D而异。T1D患者需要注射胰岛素，而T2D患者可服用二甲双胍、磺脲类药物或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂来降低血糖。然而，关于GLP-1的数据有限，单靠药物无法解决肥胖和糖尿病流行问题。全球关注点应转向结构性行动，如更健康的食品生产和定价、减贫、资源管理和倡导，以防止肥胖患病率上升。

糖尿病和肥胖炎症的分子基础相似，涉及相互关联的通路网络：先天免疫的持续激活、促炎介质产生增加，以及慢性低度炎症，共同维持代谢功能障碍。这些通路在全身和组织特异性水平上发挥作用。促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）。TNF-α主要由巨噬细胞和脂肪细胞分泌，直接损害胰岛素信号传导，导致胰岛素受体脱敏、外周胰岛素抵抗和炎症。IL-6由脂肪细胞、免疫细胞和肌肉组织分泌，在脂肪组织中诱导胰岛素抵抗，并与体脂百分比和分布相关；它还促进肝脏葡萄糖产生、募集炎症细胞，并与血小板计数升高相关。IL-6的急性升高可能产生有益代谢效应，而慢性升高则导致胰岛素抵抗和组织损伤。IL-1β通过NLR家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体通路产生。NLRP3促进由高血糖触发的慢性炎症。在T1D中，IL-1β通过增强自身免疫过程和促进细胞凋亡导致胰腺β细胞破坏；在T2D中，它导致胰岛素抵抗和代谢性炎症。

肥胖和糖尿病还涉及氧化损伤。高血糖诱导的氧化应激通过不同途径形成活性氧（ROS），例如线粒体电子传递链功能障碍、NADPH氧化酶激活和晚期糖基化终产物形成。氧化应激通过丝氨酸磷酸化修饰胰岛素受体底物-1等分子，破坏胰岛素信号传导，损害组织对葡萄糖的摄取并加重β细胞功能障碍。在肥胖患者中，内皮素-1被激活并促进氧化损伤，导致内皮细胞功能障碍和血管收缩增加。这些氧化变化导致代谢功能障碍的恶性循环，促进氧化应激并加剧胰岛素抵抗和炎症。

根据2024年健康指标与评估研究所的数据，高BMI是T2D的第二大风险因素。总体而言，90%的T2D患者超重或肥胖，且18岁以上男性患糖尿病的终身风险随着BMI从低于18.5升高至超过35 kg/m²而从7%增加至70%。女性风险则从12%增加至74%。肥胖合并糖尿病患者发生糖尿病相关共病（如肾病、神经病变、心血管疾病、外周血管疾病和代谢性疾病）的可能性比非肥胖糖尿病患者高21%，被诊断为肥胖相关共病（如高血压、高脂血症和心血管疾病）的可能性高42%。肥胖合并T2D患者的总健康成本和资源利用也高于非肥胖T2D患者。

肥胖和糖尿病是两种不同但相互关联的疾病，机制复杂，影响数百万人。随着糖尿病和肥胖的预计上升，与之相关的并发症和死亡率日益令人担忧。糖尿病和肥胖中的炎症可被视为其相关并发症的预测性生物标志物，强调以炎症为中心的观点在并发症预防、诊断和治疗中的价值。尽管针对这两种疾病单独开展的研究众多，但针对共病患者的研究很少，这可能产生新的潜在生物标志物，以靶向其炎症机制。新兴生物标志物的诊断和预后潜力可带来更有效、个体化的治疗方法，超越传统的药物和生活方式干预。本综述旨在阐明肥胖合并T2D的发病机制，并强调可能为共病患者提供有益临床炎症干预的潜在生物标志物。

2. 材料与方法

本叙述性综述总结了关于T2D和肥胖中炎症的新型机制细节以及治疗潜在靶点的当前证据。使用PubMed数据库于2026年6月30日至2026年9月30日进行文献检索，以确定2016年至2026年间发表的相关文献。排除过去十年之前发表的文献以反映最新信息。检索刻意限制为PubMed索引、英文、开放获取的出版物，以在综述团队的时间和资源限制内保持可行范围，同时确保读者能够获取并完整评估所纳入的文献。这一限制可能导致遗漏其他数据库索引、其他语言出版或仅通过订阅获取的相关研究，因此被认定为综述的局限性。使用的检索词包括“diabetes complications AND inflammation”“inflammation AND diabetes AND immune”“T2D AND inflammation AND treatment”“diabetes AND obesity”“biomarker AND diabetes AND obesity”“anti-inflammatory therapeutics AND diabetes”“inflammation AND diabetes AND obesity”以及“biomarkers AND DM AND obesity”。

初始检索期间，符合纳入资格的研究包括原始研究、系统综述、叙述性综述、荟萃分析、非随机比较研究、随机对照试验和病例研究，主题涉及肥胖合并T2D中的炎症。排除调查、访谈、前瞻性研究和与综述目标不直接相关的文章。然而，过去十年之外的系统综述、叙述性综述和荟萃分析仅用作背景信息，而非主要数据来源。由于这是叙述性而非系统性综述，检索并非旨在识别每一篇符合条件的出版物，也未进行正式的研究质量或偏倚风险评估。

初步确定共22篇文章，其中10篇被选入综述。初始检索后对文章进行筛选，以减少主题和研究目标的冗余。选择基于与T2D和肥胖炎症机制相关新发现讨论的相关性。综述重点关注在涉及小鼠模型的实验研究和人类参与者以及相关综述文章中研究的炎症生物标志物。研究选择旨在涵盖临床前和临床证据，强调推动当前对肥胖和T2D中炎症相关生物标志物理解的研究进展。特别强调生物标志物，因为其具有作为诊断指标或治疗靶点的潜在应用。由于这是聚焦的叙述性综述，仅纳入直接研究肥胖和T2D中炎症生物标志物机制作用的研究。

研究人员从每篇文章中提取相关信息，包括相关发现和局限性（表1）。Kozak等人的叙述性综述因其与炎症的关联及其在糖尿病患者中增加肥胖风险的潜在作用而被选为潜在生物标志物的研究。Phu等人的实验研究因其直接研究肥胖和胰岛素抵抗中炎症、免疫细胞调节和代谢功能障碍之间的联系机制而被选中，该研究涵盖体外和体内方法，证明巨噬细胞源性外泌体对炎症性巨噬细胞极化、循环细胞因子、免疫细胞群以及脂肪组织和肝脏炎症反应的影响。Cátalan等人的研究入选因其调查了T2DM和肥胖如何影响特定机械感受器（PIEZO1）的表达及其与炎症的关系，其发现提示PIEZO1可能作为T2DM和肥胖诱导的T2DM所致炎症的潜在生物标志物。Starling-Soares等人的叙述性综述阐明了高脂饮食在糖尿病和肥胖动物模型中通过BCAA积累的机制，这可能有助于理解BCAA在共病患者炎症中的作用。Consentino等人的随机对照研究分析了肥胖患者中的BCAA水平，并研究了BCAA与胰岛素抵抗和炎症增加的可能关联。Zhenyukh等人的实验研究分析了升高BCAA在复制糖尿病条件下如何促进氧化应激和炎症。Vanweert等人的随机安慰剂试验和Karusheva等人的随机对照交叉试验关于BCAA饮食限制，因其具有减少糖尿病患者炎症和胰岛素抵抗的潜力而被选中。Wang等人的研究入选因其探讨了与T2DM和肥胖相关的潜在炎症和代谢生物标志物，该研究检测了健康个体、肥胖个体以及肥胖合并T2DM个体之间血清蛋白水平的差异，结果指向炎症和代谢蛋白在评估肥胖和T2DM中的潜在相关性。

3. 结果

3.1. 半乳糖凝集素-4（Gal-4）

Kozak等人于2025年进行的文献综述分析了肥胖和糖尿病个体中的凝集素，特别是Gal-4。凝集素是能与特定碳水化合物靶标结合以发挥多种作用的蛋白质，例如细胞间相互作用、信号通路和免疫系统反应。Gal-4在胃肠道中表达，已知可稳定脂筏、促进细胞周期进展，并通过IL-6产生增强炎症反应来促进宿主细胞防御。Kozak等人指出，在糖尿病患者中检测到升高的Gal-4浓度，并且与心力衰竭糖尿病患者中肥胖的可能性增加相关。Gal-4升高也增加了死亡风险和未来心血管事件（如心脏病、心力衰竭、动脉粥样硬化和卒中）的风险。从Malm?预防项目等研究获得的数据表明，糖尿病患者的Gal-4水平升高，这增加了其肥胖风险。

3.2. 髓过氧化物酶（MPO）和血管生成素样蛋白6（ANGPTL6）

在科威特Dasman糖尿病研究所进行的一项横断面研究中，Qaddoumi等人评估了238名成年参与者，以研究循环MPO和ANGPTL6作为肥胖和T2D潜在生物标志物的关联。MPO是免疫系统使用的一种关键炎症酶，储存于白细胞中以杀灭入侵微生物。既往小鼠模型发现，MPO缺乏赋予了对饮食诱导肥胖和胰岛素抵抗的抵抗性，而糖尿病前期个体中MPO水平升高与心血管风险增加相关。ANGPTL6是一种肝脏衍生的糖蛋白，参与上调血管生成、表皮细胞增殖和伤口愈合。动物敲除研究表明，ANGPTL6增强能量消耗，从而对抗胰岛素抵抗和T2D。为了在人类中分离这些通路，排除了患有T1D、病态肥胖、重大慢性病史、目前使用改变身体/骨骼组成的药物或补充剂、或过去6个月内积极参与结构化体育锻炼的患者。其余队列包括101名T2D患者（65名肥胖，定义为30 ≤ BMI < 40 kg/m²；36名非肥胖，定义为19.5 ≤ BMI < 30 kg/m²）和137名无T2D的对照者（60名肥胖；77名非肥胖）（表2）。

血液样本分析了空腹血糖、HbA1c、甘油三酯、总胆固醇、MPO和ANGPTL6。研究发现，患有T2D和肥胖的患者总体上具有较高水平的ANGPTL6，患有T2D者的ANGPTL6水平高于未患T2D者。还发现，无论是否患有T2D，肥胖患者的MPO水平均高于非肥胖患者。然而，T2D患者和非T2D患者之间的MPO水平没有统计学显著差异（p = 0.26）。最后，较高的MPO水平与较高血清水平的ANGPTL6、甘油三酯、TNF-α、hsCRP、IL-6和PAI-1以及较高的BMI相关。

3.3. 巨噬细胞源性外泌体

Phu等人的研究使用小鼠模型研究了THP-1巨噬细胞产生的外泌体的功能，以及M2样巨噬细胞外泌体在控制肝脏和脂肪组织炎症中的潜在作用。研究聚焦于暴露于白细胞介素-4（IL-4）的人THP-1巨噬细胞作为外泌体来源。体外实验中，将初始THP-1巨噬细胞和原代骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）分别用IL-4刺激的THP-1外泌体（THP1-IL4-exo）、初始THP1外泌体（THP1-WT-exo）、PBS（对照）或直接IL-4处理（阳性对照）处理。结果显示，THP1-IL4外泌体以剂量依赖方式促进抗炎巨噬细胞极化。在2 × 10⁹颗粒/mL的外泌体浓度下，M1基因（如Tnf、Il1b、Cd86和Cd80）表达减少，而M2标志物（如Cd206和Cd163）表达增加。在4 × 10⁹颗粒/mL浓度下，所观察到的效应更强，基因表达变化与直接IL-4处理产生的相似。THP1-WT-exo也显示促炎基因表达降低，但比THP1-IL4-exo小2至3倍。此外，用100 ng/mL LPS和20 ng/mL IFN-γ处理的THP-1巨噬细胞产生的外泌体显示Tnf、Il1b、Cd86和Cd80表达上调。PKH26荧光标记显示BMDMs容易摄取THP1-IL4外泌体，其内化效率与THP-1巨噬细胞中观察到的相似。摄取后，BMDMs也表现出抗炎基因表达增加。

Phu等人还用富含饱和脂肪和蔗糖的饮食喂养的肥胖、胰岛素抵抗小鼠，并给予来源于IL-4暴露BMDMs的THP1-IL4外泌体处理。THP1-WT-exo和THP1-IL4-exo在多个器官中显示出相似的分布：附睾白色脂肪组织（eWAT）、肺、肝、脑、肾、主动脉、脾、骨和肠。尽管重复处理，体重和脂肪量保持不变。THP1-IL4外泌体处理导致循环中CD45⁺ CD11b⁺髓系细胞、炎症性Ly6C^hi单核细胞、中性粒细胞以及脾脏中炎性单核细胞和中性粒细胞数量减少。骨髓和脾脏中多种造血干/祖细胞的丰度也减少，包括Lin^? Sca-1⁺ c-Kit⁺（LSK）细胞、多能祖细胞（MPP1–4）、共同髓系祖细胞（CMPs）、粒-巨噬细胞祖细胞（GMPs）和巨核-红系祖细胞（MEPs）。外泌体降低了促炎基因（Tnf、Il1b和Mcp1）的表达，并增加了参与脂质代谢和抗炎功能的基因（Pparg、Abca1和Abcg1）的表达。它们还降低了miR-33-5p以及参与胆固醇和脂质合成调节的Srebf1和Srebf2的表达。最后，THP1-IL4-exo增加了炎性单核细胞中几种抗炎微小RNA，如miR-99a-5p、miR-146b-5p、miR-378a-3p和miR-21-5p。THP1-IL4-exo处理导致TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-1β等炎性细胞因子循环水平降低。重复给予THP1-IL4-exo显著减少了主动脉、肝脏和脂肪组织中的白细胞浸润，并显示炎性巨噬细胞、Ly6C^high单核细胞和中性粒细胞减少。外泌体还使组织巨噬细胞向M2样抗炎表型转变。这些效应在遗传性高脂血症和西方饮食喂养的野生型肥胖小鼠中相似。

3.4. Piezo型机械敏感离子通道组件1（PIEZO1）

Catálan等人进行的一项实验研究调查了肥胖和T2D个体脂肪组织中的PIEZO1水平。PIEZO1是质膜上对机械刺激作出反应的阳离子通道。PIEZO1与其他去极化通道协同作用，包括SWELL1，一种体积调节的阴离子通道。在2021年的一项研究中，PIEZO1与炎症相关；组织硬度与PIEZO1表达增加和Ca²⁺活性相关，通过增加干扰素-γ和脂多糖（LPS）等炎症标志物导致炎症。Catálan等人提出，PIEZO1的功能在肥胖个体和肥胖合并T2D个体中失调，导致脂肪组织炎症。为验证该假设，他们招募了100名志愿者。其中59名女性和41名男性。20名志愿者体重正常且血糖正常；80名志愿者被诊断为肥胖。肥胖志愿者进一步分为三组：血糖正常者、葡萄糖耐量受损者和新诊断T2D者。T2D个体在研究期间未服用影响其胰岛素水平的药物。内脏脂肪组织活检和血清样本显示，在肥胖和肥胖合并T2D个体中，PIEZO1的mRNA水平升高（p < 0.05）。PIEZO1与BMI（p = 0.002）、体重（p = 0.010）和体脂（p = 0.024）之间存在显著关联。此外，PIEZO1和SWELL1的mRNA水平呈正相关，SWELL1受体的mRNA水平在血糖正常的肥胖者（p < 0.05）和肥胖合并T2D者（p < 0.001）中升高。PIEZO1与所有炎症标志物均呈正相关。具体而言，在控制体重和体脂后，PIEZO1和SWELL1的mRNA水平与IL-18和IL-1B的mRNA水平相关（p < 0.05）。最后，Catálan等人还发现，内脏脂肪组织的压缩导致PIEZO1表达增加，从而引发炎症反应。

3.5. 支链氨基酸（BCAAs）

BCAAs包括亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸等氨基酸，在过量食物摄入期间积累。Starling-Soares等人进行的叙述性综述提出，糖尿病和肥胖动物模型中的高脂饮食（HFD）诱导肝组织、白色脂肪组织和腹膜巨噬细胞中支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）磷酸酶减少，随后增加支链α-酮酸激酶（BCKDK）活性。这种激酶活性增加降低了BCKDH效能，阻止BCAA降解，进一步导致BCAA在体内积累。

在Consentino等人进行的一项随机对照研究中，将15名肥胖青少年（14–18岁）与6名正常体重青少年参与者进行比较。肥胖青少年进一步分为干预组（被要求进行受监控的体育活动）和对照组（接受生活方式建议但不受主动监控）。血液样本用于测量BCAA、胰岛素、血糖和IL-6等多种浓度。肥胖患者的总BCAA浓度显著高于正常体重患者（p = 0.004），并与IL-6（r = 0.52，p = 0.01）、对数高敏C反应蛋白（r = 0.53，p = 0.01）和胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）（r = 0.45，p = 0.04）值呈正相关。干预组没有显著发现。

此外，Zhenyukh等人发现外周血单核细胞（PBMCs）和升高的BCAAs促进氧化应激和炎症。随着BCAA浓度增加，NADPH氧化酶活性增加（p = 0.05）。为模拟糖尿病患者的高血糖状态，将PBMCs暴露于高葡萄糖水平。在此状态下，较低浓度的BCAA增强了NADPH氧化酶活性（p = 0.05）。BCAAs还被发现显著诱导mTOR信号传导，上调AMP激活蛋白激酶（AMPK）活性，并激活NF-κB通路。通过这些诱导的通路，ROS产生（p = 0.05）以及TNF-α（p = 0.01）和IL-6水平（p = 0.01）均增加。

为测试BCAA饮食限制，对血糖控制良好的T2D患者给予苯丁酸钠（NaPB），一种支链α-酮酸脱氢酶复合物（BCKD）激酶抑制剂，以降低其BCAA水平。共有16名患者参与，其中8名接受NaPB治疗，8名接受安慰剂。治疗两周后，进行代谢、底物氧化、肌肉活检和两步高胰岛素正葡萄糖钳夹测量。NaPB治疗组与安慰剂组相比，全身胰岛素敏感性改善（p = 0.02），肌肉线粒体氧化能力增强（p = 0.04）。另一项研究分析了超重/肥胖（BMI 28–35 kg/m²）和T2D患者的BCAA饮食限制。参与的12名患者被给予含有所有氨基酸的粉末或不含BCAA的粉末。BCAA限制患者显示胰岛素释放增加（p < 0.05）、C肽释放降低（p < 0.05）以及mTOR水平降低（p < 0.05）。

3.6. 蛋白质组学生物标志物

在内蒙古医科大学，Wang等人共招募了229名男性（40–55岁）。其中73名被归类为健康对照组，80名被归类为单纯肥胖组（BMI > 30 kg/m²），76名被归类为新诊断T2DM（初始空腹血糖≥ 7.0 mmol/L）合并肥胖组。收集参与者血液样本后，通过二维凝胶电泳（2-DE）、酶联免疫吸附测定（ELISA）和电喷雾电离四极杆飞行时间串联质谱（ESI-Q-TOF-LC/MS）分析血清蛋白变化。

基于凝胶扫描分析，对照组平均有113 ± 33个蛋白点，肥胖组平均有126 ± 39个，T2DM + 肥胖组平均有123 ± 27个。在三组中，八个蛋白点以不同浓度显著表达（p < 0.01）：补体C4-A、簇蛋白、α-2-巨球蛋白（α2-MG）、锌-α2-糖蛋白（ZAG）、补体C3（C3）、载脂蛋白L1、α1-抗胰蛋白酶（AAT）和补体因子B。通过蛋白质组学分析和ELISA，发现C3（p = 0.000）和α2-MG（p = 0.000）在对照组中低表达，而AAT（p = 0.000）和ZAG（p = 0.011）过表达。T2DM + 肥胖组的C3水平为1.565 ± 0.296 g/L，肥胖组为1.201 ± 0.302 g/L，对照组为1.076 ± 0.303 g/L。α2-MG水平在T2DM + 肥胖组为3.261 ± 0.400 g/L，肥胖组为2.746 ± 0.391 g/L，对照组为1.376 ± 0.229 g/L。ZAG水平在对照组为57.578 ± 25.767 μg/mL，肥胖组为47.968 ± 31.916 μg/mL，T2DM + 肥胖组为44.303 ± 23.630 μg/mL。AAT水平在对照组为3.086 ± 0.596 g/dL，肥胖组为2.753 ± 0.454 g/dL，T2DM + 肥胖组为2.539 ± 0.516 g/dL。

多元logistic回归分析显示，与对照组相比，肥胖组中C3（OR = 3.580，p < 0.01）和α2-MG（OR = 11.537，p < 0.01）水平升高是肥胖发生的重要贡献因素。同样，T2DM + 肥胖组中AAT水平降低（OR = 0.997，p < 0.05）以及C3（OR = 7.202，p < 0.01）和α2-MG水平升高（OR = 16.801，p < 0.01）是T2DM发生的重要因素。接受者操作特征曲线分析得出结论，C3、ZAG和α2-MG均为肥胖的显著预测因子，其中α2-MG敏感性最高（AUC = 0.873）。C3和ZAG是仅用于单独诊断肥胖的敏感且显著的预测因子。AAT（AUC = 0.646）和α2-MG（AUC = 0.601）水平是T2DM + 肥胖的显著预测因子。

4. 讨论

肥胖与糖尿病之间的相互作用复杂且常未被充分研究。Gal-4浓度升高与肥胖、糖尿病和心血管疾病相关的机制和通路尚不明确。根据Kozak等人的研究，目前仅Malm?预防项目在2022年和2023年进行了关于Gal-4与肥胖关联的研究。需要更多研究来更好地理解这种关联，并确定Gal-4是否可作为糖尿病、肥胖或二者的标志物。研究Gal-4水平升高及其与心血管疾病风险增加的关联也可能对糖尿病合并肥胖患者有用。由于Gal-4的作用和效用仍在涌现，应更多研究其与心力衰竭相关的机制。

Qaddoumi等人的发现表明，通过生物标志物MPO和ANGPTL6，免疫代谢系统之间可能存在复杂的相互联系。同时评估这两种生物标志物有助于进一步显示其与人类T2D和肥胖的关联，而此前仅在动物和小鼠模型中观察到。然而，将这些生物标志物转化为临床应用需要更深入地理解和进一步研究其具体机制、作用以及作为药物靶点的可行性。ANGPTL6在动物模型中曾被发现能增加胰岛素敏感性，但在T2DM合并肥胖患者中却升高，这一矛盾发现可能表明代谢反馈回路中的关键点，即作为对高胰岛素血症的下游反应而发生的代偿性过度分泌。另一方面，Qaddoumi等人发现MPO在肥胖患者中升高，无论糖尿病状态如何，并与炎性细胞因子强正相关，表明MPO是中性粒细胞介导的氧化应激驱动因素的一部分，并与其导致全身血管损伤的相关性。由于目前肥胖和糖尿病前期的诊断模型依赖血糖标志物，它们不能准确反映组织病理学。将ANGPTL6和MPO用作组合生物标志物面板可能有助于诊断早期脂肪组织炎症。利用MPO和ANGPTL6通路也可能是新型药物靶向的可行选择。然而，需要进一步研究其机制以准确确定ANGPTL6和MPO是否是可靶向的靶点，并探究它们是先于T2D发展还是其下游产物。

Phu等人的研究建立在先前的发现之上，即肝脏、脂肪组织和血管组织中的M1样巨噬细胞具有促炎作用并导致慢性炎症，从而引起心血管代谢疾病及其并发症。该研究未涉及人类患者或受试者；它依靠人THP-1细胞作为产生外泌体的细胞系、小鼠BMDMs和3T3-L1细胞进行部分体外实验，并使用小鼠进行体内实验。研究人员先前发现，在高葡萄糖水平下培养的小鼠BMDMs产生的外泌体具有改变的microRNA货物，包括高水平的miR-486-5p。该微小RNA下调巨噬细胞中Abca1的表达。这些巨噬细胞外泌体在注入Apoe^?/?小鼠后被证明可驱动造血并加速动脉粥样硬化。这些发现支持暴露于炎性细胞因子和代谢应激的巨噬细胞产生的外泌体是心血管代谢疾病促成因素的观点。然而，新发现表明，由替代激活的M2样巨噬细胞产生的外泌体可能有助于控制炎症。研究人员在Apoe^?/?小鼠中用暴露于IL-4产生外泌体的M2样BMDMs证实了这一新观点。需要进一步研究以在人类中建立这种关系。

通过研究人THP-1巨噬细胞和小鼠原代BMDMs，Phu等人表明外泌体效应不仅限于THP-1细胞，也发生在原代巨噬细胞中。BMDMs提供了支持性证据，证明这些效应在人THP-1巨噬细胞和小鼠原代巨噬细胞中均可观察到。这使得更详细的代谢研究成为可能，加强了发现。由于IL-4外泌体模拟了直接IL-4处理的结果，这表明IL-4条件化外泌体可以将IL-4的许多生物学效应传递给受体巨噬细胞。THP1-IL4-exo可作为有效的抗炎信号囊泡；它们被受体巨噬细胞内化，抑制促炎（M1）基因表达，并促进抗炎（M2）极化。这些发现表明外泌体传递免疫和代谢重编程信号，反映亲本细胞的激活状态。研究揭示外泌体足以传递亲本细胞的许多表型特征，强化了已建立的免疫环境。然而，这并未证明外泌体是巨噬细胞协调组织反应的主要机制。与该研究的体外环境相反，在体内，可溶性细胞因子、趋化因子、细胞间接触和外泌体共同作用。

由于THP1-WT-exo和THP1-IL4-exo显示出相似的生物分布，其生物学效应的差异可能归因于货物而非其在体内分布的位置。在肥胖小鼠模型中，外泌体并未影响肥胖本身，因为体重和脂肪量没有变化；炎症的减少发生在不引起体重减轻的情况下。鉴于这一信息，所观察到的免疫学效应可被视为不依赖体重。这加强了外泌体直接调节免疫细胞产生和炎症反应，而非通过使小鼠变瘦间接改善炎症的结论。从治疗角度来看，这些临床前发现表明THP1-IL4外泌体可能能够在不需要体重减轻的情况下减少肥胖相关炎症。如果持续减重难以实现，一种独立于体重减少而减轻炎症疾病的治疗可能具有显著的临床价值。然而，仅这项研究并不能反映外泌体治疗在人类受试者中的长期结局。

在小鼠模型中，通过抑制造血，THP1-IL4-exo在源头减少了炎性髓系细胞的产生。调节性miRNA表达水平的变化可能促成了所观察到的炎症和代谢基因表达变化。循环炎性细胞因子水平的降低表明THP1-IL4-exo能够实现全身炎症信号传导的减少。Phu等人的研究支持这样一个模型：IL-4条件化的巨噬细胞源性外泌体作为全身性免疫代谢调节因子发挥作用。在处理过的小鼠中，外泌体不仅重编程了循环免疫细胞和造血，还减少了多个器官（包括血管、肝脏和脂肪组织）的炎性细胞浸润并促进组织修复。这种能力表明其对肥胖相关心血管代谢疾病具有潜在治疗价值。该研究确实测量了与小鼠糖尿病相关的代谢结局，包括空腹血糖、胰岛素水平和葡萄糖耐量。THP1-IL4-exo处理改善了肥胖小鼠的这些参数。然而，这些发现尚未在人类受试者中确立。

肥胖和T2D可导致脂肪组织微环境的变化，最终引起炎症反应。随着内脏白色脂肪组织在体内积累，组织中的脂肪细胞根据需要开始收缩和扩张。脂肪细胞由细胞外基质（ECM）支持，ECM不断重塑以支持和调节变化的环境。ECM重塑的增加是对暂时性过量热量摄入的自然有益反应。然而，在慢性肥胖中，ECM失去适当重塑的能力，导致与炎症和脂肪组织功能障碍相关的异常组织。

Catálan等人的研究通过识别PIEZO1与炎症之间的相关性，为这些概念提供了有价值的见解。PIEZO1表达随脂肪组织压缩而增加，且PIEZO1与炎症呈正相关。因此，PIEZO1的表达水平越高，可能发生的炎症越多。凭借这一认识，PIEZO1有潜力作为肥胖或肥胖合并T2D所致炎症的生物标志物。尽管需要更多研究来理解PIEZO1在肥胖中脂肪组织内的完整影响，但这一知识可用于进一步研究和测试，以评估PIEZO1是否具有作为减重或体重控制药物靶点的潜力。

通过复杂的细胞信号和通路网络，过量食物摄入导致的BCAA积累会增加肥胖和糖尿病患者的氧化应激、炎症和胰岛素抵抗。糖尿病患者特别容易受到炎症的影响，因为在高糖条件下NADPH氧化酶增强。如前所述，这种持续的炎症和氧化应激来源可能加重β细胞功能障碍，并导致胰岛素抵抗和葡萄糖摄取受损。由于BCAA在炎症通路中的广泛作用，饮食中限制BCAA可能是T2D合并肥胖患者的潜在治疗策略。通过降低共病患者的BCAA水平，可能能够防止mTOR等炎症通路的过度激活，同时降低胰岛素抵抗，这可能改善T2DM预后。然而，在现有的关于BCAA饮食限制的少数人体研究中，样本量极小，不超过20名参与者。两项试验分配的时间也较短，强调在BCAA限制可作为T2DM合并肥胖患者的潜在治疗策略之前，需要进行更大样本量和更长时间的研究。

尽管升高的BCAA作为共病患者炎症增加的生物标志物显示出前景，但关于BCAA在炎症中作用的信息存在争议。Starling-Soares等人指出了Bugajska等人和Katagiri等人的研究显示BCAA、TNF-α和IL-6水平之间无相关性，而其他研究（如Consentino等人和Zhenyukh等人进行的研究）则与这些发现相矛盾。Consentino等人的研究样本量较小且聚焦于青少年，可能不能代表一般人群。一项纳入不同人口统计学背景成人的更大样本量研究可能会增强Consentino等人发现的强度。类似地，Zhenyukh等人对PBMC培养物进行了研究，而非从患者身上收集样本。这些通路在仍处于人体内时，可能与BCAA以不同方式相互作用，尤其是在肥胖或糖尿病患者中。获得PBMCs的人群未公开。应在肥胖和糖尿病患者中开展复制Zhenyukh等人研究的类似研究，以验证其发现。

Wang等人的研究得出结论，AAT血清水平在区分T2DM参与者方面显示出高特异性；血清C3和ZAG水平预测价值有限；α2-MG血清水平在预测研究人群中的肥胖和T2DM方面具有高敏感性和特异性。由于样本量，结果在更广泛人群中的代表性存在一些局限性。报告的结果反映了生物标志物在Wang等人所使用的人群和研究设计中的表现；因此，需要涉及多样化人群的更大研究来确定α2-MG是否一致地作为糖尿病的预测因素。α2-MG是一种由肝脏巨噬细胞通过转录因子激活产生的大分子糖蛋白。这种糖蛋白能够抑制蛋白酶并调节细胞因子、激素、生长因子和其他蛋白质的活性。这可能是因为在肥胖相关胰岛素抵抗的糖尿病前期阶段，机体分泌蛋白酶抑制剂（如α2-MG）。α2-MG通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白-1结合来减轻胰岛素抵抗，该结合促进细胞表面葡萄糖转运蛋白4型表达。研究中的肥胖参与者在达到糖尿病血糖诊断阈值之前，其血清α2-MG水平显著高于对照组。进一步研究将有助于阐明该生物标志物是否可用作从胰岛素抵抗向糖尿病进展的早期预警信号。

由于本叙述性综述提取的数据有限，仅使用单一数据库，未包含正式质量评估，且主要来自横断面、动物或临床前研究，这些候选生物标志物的潜在临床应用在被进一步证明其有效性和治疗益处之前不应被考虑。

5. 结论

肥胖和糖尿病增加了严重并发症和死亡风险，凸显了早期预防和干预的必要性。在人体研究中调查巨噬细胞源性外泌体，并进一步研究Gal-4、MPO、ANGPTL6、BMDM、PIEZO1、BCAAs/BCKDH磷酸酶和α2-MG等生物标志物，可能阐明T2D和肥胖背后的炎症机制，并导致改进的诊断、疾病监测和治疗策略。