### 中文标题 中国成人Life's Essential 8、遗传易感性与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及进展期纤维化的关联研究

《Health Data Science》：Life’s Essential 8, Genetic Susceptibility, and Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease in Chinese Adults

　　

背景：关于心血管健康（cardiovascular health, CVH）与中国成人代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）之间关联的证据有限，且遗传风险对该关联的影响仍未知。本研究旨在探讨这些关联，并识别基于遗传风险的潜在差异。方法：这项横断面研究纳入了来自中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank, CKB）第三次复查的17,077名参与者。CVH通过Life's Essential 8（LE8）评估，总分（0至100）计算为8个组分评分的未加权平均值，并分为低（0至49）、中（50至79）和高（80至100）。研究人员通过meta分析方法和肝脏脂肪变性及相关性状的大型全基因组关联数据生成MASLD的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）。MASLD的遗传风险根据metaPRS的五分位数分为低、中、高。使用多变量logistic回归模型评估CVH与MASLD及MASLD中进展期纤维化的关联，随后按metaPRS分层。结果：与低CVH相比，高CVH与MASLD和MASLD中进展期纤维化风险降低超过90%相关，比值比分别为0.07（0.06至0.08）和0.04（0.02至0.05）。在LE8对现患MASLD和MASLD中进展期纤维化的影响中观察到metaPRS的交互作用（交互P值分别<0.02和<0.001），且在高遗传风险个体中保护性关联更强。当研究人员尝试将LE8扩展为Life's Crucial 9（LC9），纳入心理健康组分时，观察到相似结果。结论：在中国成人中，坚持高CVH与较低的MASLD现患风险及MASLD中进展期纤维化风险相关，尤其是在高遗传风险个体中。

### 论文解读

#### 研究背景与目的

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）是非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的新命名，以肝脏脂肪过度堆积合并心血管代谢危险因素为特征。中国MASLD疾病负担在过去十年中显著增加，一项涉及570万中国成人的前瞻性研究报告脂肪变性和进展期纤维化的患病率分别为44.39%和2.85%。生活方式因素在MASLD发生和进展中起关键作用。美国心脏协会（American Heart Association, AHA）提出的Life's Essential 8（LE8）是测量、监测和改善心血管健康（cardiovascular health, CVH）的更新工具，包含8个与健康行为和健康因素相关的组分。然而，CVH对中国人群MASLD及进展期纤维化的影响证据有限，现有研究多局限于区域人群（如上海嘉定区和唐山开滦社区），缺乏全国性大规模人群的系统证据。此外，遗传易感性在MASLD发展中也很重要，但多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）在非欧洲人群中的应用受限，且既往构建的NAFLD PRS多基于单一性状的未加权方法，风险分层不精确。因此，研究人员旨在：（a）评估LE8定义的CVH与中国人群MASLD及进展期纤维化风险的关联；（b）利用肝脏脂肪变性及相关性状的大型全基因组关联数据构建MASLD的metaPRS；（c）检验CVH与遗传风险评分对MASLD及进展期纤维化风险的交互作用。

#### 主要技术方法

本研究为横断面研究，样本来自中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank, CKB）第三次复查（2020–2021年），共纳入17,077名具有基因分型信息且无癌症、肝硬化或病毒性肝炎的参与者。CVH采用AHA LE8评分评估，包括4个健康行为（饮食、体力活动、吸烟、睡眠）和4个健康因素（BMI、血脂、血糖、血压），总分0–100分，分为低（0–49）、中（50–79）、高（80–100）。遗传风险评估方面，研究人员分别构建NAFLD及其7个相关性状（2型糖尿病、BMI、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、血压）的特异性PRS，再通过弹性网络logistic回归整合为metaPRS，并按五分位数分为低、中、高遗传风险。肝脏结局评估使用振动控制瞬态弹性成像（vibration-controlled transient elastography, VCTE）测量的脂肪衰减参数（fat attenuation parameter, FAP）和肝脏硬度测量（liver stiffness measurement, LSM），依据共识标准定义MASLD及进展期纤维化（LSM≥10.0 kPa）。统计分析采用多变量logistic回归、限制性立方样条、似然比检验等。

#### 研究结果

**基本特征：** 在17,077名参与者中，平均年龄65.2岁，女性占63.9%。MASLD患病率为52.0%（n=8,885），MASLD中进展期纤维化患病率为8.5%（n=1,453）。CVH评分平均为61.4分，高CVH者占6.8%。参与者的特征分析显示，高CVH者更年轻、女性比例更高、每周饮酒者更少。

**心血管健康与MASLD及MASLD中进展期纤维化的关联：** 多变量logistic回归分析显示，与低CVH相比，中等CVH和高CVH与MASLD的比值比（odds ratio, OR）分别为0.29（95% CI: 0.26–0.32）和0.07（95% CI: 0.06–0.08）；与MASLD中进展期纤维化的OR分别为0.21（95% CI: 0.18–0.24）和0.04（95% CI: 0.02–0.05）。LE8评分每增加一个标准差（standard deviation, SD），MASLD风险降低55%（OR=0.45, 95% CI: 0.43–0.46），进展期纤维化风险降低63%（OR=0.37, 95% CI: 0.34–0.39）。剂量反应关系呈线性（非线性P值>0.05）。将LE8扩展为包含心理健康组分的Life's Crucial 9（LC9）后，保护性关联依然相似（高与低CVH比较：MASLD OR=0.06, 95% CI: 0.05–0.09；进展期纤维化OR=0.03, 95% CI: 0.01–0.07）。

**多基因风险与MASLD及MASLD中进展期纤维化的关联：** metaPRS是MASLD的重要预测因子（R²=1.47%, F=254.4），其风险分层效能优于NAFLD PRS及单个性状特异性PRS。metaPRS最高五分位与最低五分位相比，MASLD的OR为2.01（95% CI: 1.77–2.29），进展期纤维化的OR为2.24（95% CI: 1.76–2.85）；而NAFLD PRS相应的OR分别为1.26（95% CI: 1.14–1.39）和1.46（95% CI: 1.22–1.75）。

**心血管健康与metaPRS对MASLD及MASLD中进展期纤维化的交互作用和联合关联：** 似然比检验显示，LE8与metaPRS对MASLD存在交互作用（交互P值<0.02），对进展期纤维化也存在交互作用（交互P值<0.001）。分层分析表明，LE8与MASLD风险的负向关联在高遗传风险组中更强：高、中、低遗传风险组的OR分别为0.41（95% CI: 0.37–0.45）、0.46（95% CI: 0.43–0.48）和0.47（95% CI: 0.43–0.51）。当加入心理健康组分构成LC9时，交互作用仍显著（交互P值<0.03）。联合分析显示，与高遗传风险且低CVH者相比，低遗传风险且高CVH者的MASLD风险降低98%（OR=0.02, 95% CI: 0.01–0.03），进展期纤维化风险也呈类似梯度下降。

**敏感性和亚组分析：** 按metaPRS三分位数分类遗传风险时结果一致。LE8对不同程度的肝脏脂肪变性和纤维化均具有保护性关联，且与metaPRS存在交互作用（交互P值<0.001）。亚组分析显示，LE8的保护性关联在女性和较年轻成人中更强（交互P值<0.05），对进展期纤维化的保护关联在女性中更强（交互P值<0.001）。

#### 讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究中国人群的CVH评分与同年龄段的美国国家健康与营养调查（NHANES）参与者相当（平均61.4 vs. 62.3）。研究结果与北美、欧洲和东亚地区既往研究一致，即最优CVH类别与较低脂肪肝风险相关。研究人员采用meta分析方法整合NAFLD及代谢相关性状的遗传信息构建metaPRS，其风险分层性能优于传统的NAFLD PRS。基因-生活方式的交互作用与部分既往研究一致（如Framingham心脏研究显示高遗传风险者随CVH改善肝脂肪降低更明显），但与英国生物样本库中的一项研究不一致（该研究未观察到交互作用）。本研究的优势包括来自全国性队列的较大样本量、完善的MASLD和CVH指标表征。局限性包括生活方式行为依赖自我报告、缺乏肝活检金标准、横断面设计无法推断因果关系、metaPRS缺乏外部验证等。研究人员认为，坚持高CVH可降低MASLD及其进展期纤维化的风险，尤其对于高遗传风险个体，支持将CVH管理和遗传风险分层纳入MASLD的预防策略。

**研究结论：** 研究人员在中国人群中的研究显示，CVH和遗传风险在MASLD及MASLD中进展期纤维化的预防中均具有重要性。坚持AHA LE8指标可能为MASLD遗传易感性较高的个体带来更大益处。这些发现强调了LE8超出心血管健康范畴、延伸至肝脏健康促进的更广泛健康意义。肝病学界应积极推动将CVH指标和遗传风险评分分层纳入MASLD的一级和二级预防。