膳食补充剂作为健康老龄化的辅助策略：蛋白质、肌酸、ω-3脂肪酸、HMB、谷胱甘肽、胶原肽、NAD+前体与葡萄糖胺的机制与临床证据

《Progress in Preventive Medicine》：Dietary supplements to support healthy aging

　　

背景：全球预期寿命增加并未伴随健康寿命（healthspan）的等量提升，导致与年龄相关的身体功能、认知表现、代谢健康和生活质量下降日益普遍。衰老以相互关联的生物学过程为特征，包括慢性低度炎症（chronic low-grade inflammation）、氧化应激（oxidative stress）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、合成代谢抵抗（anabolic resistance）和细胞修复受损（impaired cellular repair），这些过程共同导致功能退化和疾病风险增加。靶向这些机制的营养策略可能成为生活方式和医学干预的可及辅助手段，旨在促进健康老龄化。目标：本叙述性综述评估蛋白质（protein）、肌酸（creatine）、ω-3脂肪酸（omega-3 fatty acids）、β-羟基-β-甲基丁酸（β-hydroxy-β-methylbutyrate, HMB）、谷胱甘肽（glutathione）、胶原肽（collagen peptides）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）前体（NAD⁺ precursors）和葡萄糖胺（glucosamine）在健康老龄化中的机制依据、人体临床证据和实践考量。结论：在文献中，最一致的支持来自充足蛋白质摄入，尤其是与抗阻训练（resistance training）结合时，以及肌酸作为抗阻训练的辅助手段；而其余补充剂的证据更为异质性、表型特异性，并取决于目标结局、剂量、配方和干预持续时间。总体而言，补充剂应被视为基础生活方式行为的辅助手段，而非必需或独立的抗衰老干预。关键词：补充剂；健康老龄化；长寿。

Introduction
寿命延长未同步带来健康寿命（healthspan）提升，老年人认知与身体功能下降、慢性非传染性疾病风险增加，并伴随骨质疏松、肌少症、痴呆和活动能力下降，影响生活质量并加重医疗负担。健康老龄化指延迟年龄相关疾病、维持身体和认知健康。衰老机制相互关联，包括炎症衰老（inflammaging）、氧化应激（oxidative stress）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、合成代谢抵抗（anabolic resistance）和细胞修复受损。膳食补充剂常被用于补充健康生活方式，但其证据异质、补充剂特异，并依赖表型、剂量、配方及运动或医疗照护。本综述不将补充剂视为健康老龄化必需，而评估其在合适情境下作为生活方式策略辅助的可能，涵盖蛋白质、肌酸、ω-3脂肪酸、HMB、谷胱甘肽、胶原蛋白/肽、NAD⁺前体和葡萄糖胺。

Protein
蛋白质是必需宏量营养素，支持肌肉、免疫、酶活性和代谢调节。衰老伴骨骼肌质量和力量下降，部分由餐后肌肉蛋白质合成（MPS）降低即合成代谢抵抗驱动。随机对照试验和meta分析显示，蛋白质补充单独不能显著改善健康老年人肌肉质量和力量；与抗阻训练结合时可增强训练诱导的肌肉质量和力量增益。Mertz等和Tieland等支持单独补充无效，Cuyul-Vasquez等发现乳清蛋白联合抗阻训练在肌少症老年人中有适度改善但证据确定性低。蛋白质还支持免疫，并可能影响认知，但认知证据有限且表型特异。部分老年人可能需要1.2–2.0 g/kg/day，需考虑蛋白质质量、餐次分配及肾脏和临床状态；充足蛋白质联合渐进抗阻运动是最一致支持策略。

Creatine
肌酸由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成，通过磷酸肌酸系统参与细胞能量缓冲。衰老伴能量供应、肌肉质量和神经效率下降，肌酸补充被用于减轻肌少症、骨量减少和认知障碍。机制上，肌酸增加肌肉和神经元磷酸肌酸储备，促进三磷酸腺苷（ATP）快速再生。与抗阻训练结合时，肌酸显著改善老年人瘦组织和力量；Amiri等10周试验显示力量增益接近对照组兩倍。单独使用效果不确定。认知方面，Prokopidis等2023年meta分析显示肌酸改善老年人记忆，约5 g/day剂量效果最大，更高摄入无额外优势；Xu等提示可改善多个认知域。最强证据支持一水肌酸作为抗阻训练辅助；老年人需考虑肾脏合并症、多重用药、水合状态和衰弱。

Omega-3 fatty acids
ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFAs）是必需膳食脂肪，主要活性形式为二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），参与膜结构、炎症调节和细胞信号。人体将α-亚麻酸（ALA）转化为EPA和DHA能力有限。ω-3 PUFAs通过专门促消退介质减轻衰老相关低度炎症。人体证据混杂：较高剂量或基线心血管代谢风险高时可能改善肌肉功能或神经肌肉结局，如磷虾油4 g/day或EPA/DHA补充；但其他研究未见四肢瘦体重改善。认知结局复杂，MAPT试验显示单独ω-3 PUFAs对3年认知下降无显著影响，MCI人群中可能有改善。心血管代谢获益较一致，>2 g/day降低甘油三酯并适度改善血压，REDUCE-IT中4 g/day icosapent ethyl降低事件风险。实践需考虑出血风险、胃肠道耐受和抗凝相互作用。

β‐hydroxy‐β‐methyl butyrate (HMB)
HMB是亮氨酸代谢物，内源性合成低，仅约5%亮氨酸转化为HMB（0.3–0.4 g/day）。机制上抑制泛素蛋白酶体介导的蛋白水解，激活PI3K/Akt–mTOR信号，某些情境下上调胰岛素样生长因子-1（IGF-1），并增强卫星细胞增殖和分化。证据最一致见于衰弱、肌少症或临床受损老年人。1.5 g/day单独效果有限；多数认为3 g/day最佳，50岁以上人群>3 g/day且>12周可能更优。Stout等24周研究显示3 g HMB每日两次改善肌肉质量和瘦体重，Yang等显示3 g/day联合抗阻训练改善握力、坐站和肌肉质量。但Gu等和Phillips等认为身体表现证据不足。HMB可能选择性用于衰弱、肌少症、分解代谢或临床脆弱人群，作为蛋白和康复辅助而非替代。

Glutathione
谷胱甘肽是内源性水溶性三肽，主要以还原型（GSH）和氧化型（GSSG）存在，是主要细胞内抗氧化剂，维持氧化还原平衡、解毒和细胞防御。机制上中和活性氧（ROS），通过谷胱甘肽还原酶和NADPH再循环GSH，保护蛋白质、脂质和DNA，并支持维生素C和E再生。还参与免疫调节、淋巴细胞增殖和自然杀伤细胞活性，并保护线粒体。人体研究提示口服谷胱甘肽包括还原型和脂质体制剂可增加系统谷胱甘肽，改善氧化应激、炎症和免疫标志物。2型糖尿病成人6个月500 mg/day增加GSH/GSSG比并减少8-OHdG，老年参与者HbA_1c获益更明显；50–80岁成人脂质体500–1,000 mg/day 4周也增加谷胱甘肽水平。健康女性250 mg/day仅见适度皮肤影响。证据以生物标志物为主，功能结局有限；常用剂量250–1,000 mg/day，应视为支持性辅助。

Collagen
胶原是结缔组织细胞外基质主要结构蛋白，维持皮肤、软骨、肌腱和韧带完整性。衰老时胶原合成约从20多岁中期起每年下降1%，导致弹性降低、皱纹、关节僵硬和恢复减慢。口服水解胶原/胶原肽以二肽和三肽（如Pro-Hyp、Gly-Pro-Hyp）吸收，优先积累于结缔组织，上调I型和III型胶原、弹性蛋白和透明质酸，调节基质金属蛋白酶（MMPs）和促炎细胞因子如IL-1β、TNF-α。随机对照试验显示2.5–5 g/day持续8–12周改善35–65岁成人皮肤水合、弹性和皱纹；5–10 g/day持续12–24周减少骨关节炎关节疼痛和僵硬并改善功能，10 g/day水解胶原改善WOMAC评分。5 g/day联合抗阻训练可能支持肌腱重塑。但胶原亮氨酸低，不刺激肌肉蛋白合成或肥大，不能替代完整蛋白。

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺)
NAD⁺是必需细胞辅酶，支持能量代谢、氧化还原和信号通路，并作为sirtuins（SIRTs）和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）的共底物，调节应激、炎症和DNA修复。衰老时NAD⁺下降，反映合成减少和消耗增加，可能促进线粒体功能障碍和氧化应激。人体研究使用NAD⁺前体烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN）。试验显示二者安全耐受并可增加NAD⁺代谢物，但临床结局混合：部分研究提示特定代谢或心血管代谢标志改善，其他试验报告对肌肉质量、力量或认知无显著影响。剂量约250–2,000 mg/day，功能获益不一致，目前无确立剂量推荐。产品质量、配方差异及靶点参与与临床获益不匹配应限制实践推荐。

Glucosamine
葡萄糖胺是内源性氨基糖，是软骨和结缔组织中糖胺聚糖和蛋白聚糖前体。骨关节炎中软骨完整性退化主要影响60岁以上成人，伴疼痛和活动能力下降。机制上，葡萄糖胺作为软骨素硫酸和透明质酸合成底物，通过己糖胺生物合成途径影响蛋白聚糖产生，限速酶为谷氨酰胺-果糖-6-磷酸氨基转移酶（GFAT）。还抑制核因子-κB（NF-κB），降低IL-1β、TNF-α和IL-6，抑制MMP-13和ADAMTS-5。GAIT试验显示1,500 mg/day硫酸氨基葡萄糖总体不显著减轻疼痛，但中重度膝痛可能获益；LEGS等显示适度减缓关节间隙狭窄。观察和遗传流行病学提示与痴呆、身体表现和死亡率相关，但为假设生成。常用剂量1,500 mg/day硫酸氨基葡萄糖，安全性一般良好，需考虑贝类来源和抗凝相互作用。

Conclusion
健康老龄化是多维过程，包括身体功能、认知、代谢健康和生活质量。各补充剂证据不一致。最一致支持为充足蛋白质摄入联合抗阻训练，以及肌酸作为抗阻训练辅助用于肌肉骨骼衰老。ω-3脂肪酸、HMB、谷胱甘肽、胶原肽、NAD⁺前体和葡萄糖胺具有更多表型或结局特异性作用，获益取决于基线状态、配方、剂量、持续时间和结局。补充剂不应被视为必需或独立抗衰老干预，而应作为情境依赖辅助，补充充足营养、身体活动和抗阻训练等基础生活方式行为。