靶向黏膜相关恒定T（MAIT）细胞-MR1轴在胃肠道（GI）癌症中的情境依赖性免疫：从功能耗竭到组合免疫治疗

《TRENDS IN Cancer》：MAIT cells in gastrointestinal cancer: immunity to therapy

　　

黏膜相关恒定T（mucosal-associated invariant T, MAIT）细胞正逐渐成为胃肠道（gastrointestinal, GI）癌症免疫的重要调节因子。MAIT细胞富集于黏膜和肝脏组织，可识别由MHC I类相关分子（MHC class I-related molecule, MR1）提呈的微生物来源代谢物，并迅速发挥效应功能，包括细胞因子产生和细胞毒性。在包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）、胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）、结直肠癌（colorectal cancer, CRC）、胃癌（gastric cancer, GC）、胰腺癌（pancreatic cancer）和食管癌（esophageal cancer）在内的GI恶性肿瘤中，MAIT细胞表现出由肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）、微生物组和免疫信号通路塑造的情境依赖性作用。尽管它们可介导抗肿瘤免疫，但常表现为功能性耗竭或采用促肿瘤表型。治疗策略旨在增强MAIT细胞活性、逆转功能障碍，并将其整合入组合免疫治疗方法。理解MAIT细胞生物学可能使其在GI癌症中作为生物标志物和治疗靶点得到利用。

胃肠道（gastrointestinal, GI）癌症包括食管、胃、结直肠、肝脏和胰腺等消化系统及附属器官来源的异质性恶性肿瘤，全球疾病负担显著，结直肠癌、胃癌和肝癌位居癌症相关死亡主要原因。GI恶性肿瘤具有明显的免疫复杂性，其黏膜环境持续暴露于饮食抗原、共生微生物群（commensal microbiota）和微生物代谢物，形成高度动态且受免疫调控的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME），宿主-微生物互作参与肿瘤起始、进展和治疗应答。在此背景下，黏膜相关恒定T（mucosal-associated invariant T, MAIT）细胞作为固有样T淋巴细胞受到关注。人MAIT细胞具有半恒定T细胞受体（T-cell receptor, TCR），通常由保守的TRAV1-2–TRAJ33/12/20 α链与有限β链库配对，识别微生物来源的维生素B₂（核黄素）生物合成中间体，尤其是5-(2-oxopropylideneamino)-6-D-ribitylaminouracil（5-OP-RU）及相关代谢物，并由MHC I类相关分子（MHC class I-related molecule, MR1）提呈。MAIT细胞富集于黏膜和肝脏，约占外周血T细胞的1–10%，肝内T细胞可达20–50%，并在肠道固有层中占相当比例。问题在于，MAIT细胞在GI癌症中呈情境依赖作用，既可介导抗肿瘤免疫，又可功能性耗竭或获得促肿瘤表型。因此，研究人员总结MAIT细胞分布、浸润模式、功能状态、临床相关性及治疗策略，以评估其作为生物标志物和免疫治疗靶点的潜力。该综述发表于《TRENDS IN Cancer》。
在技术方法上，作为综述，研究人员主要整合现有临床前与临床研究证据。样本队列来源包括HCC肿瘤核心和瘤旁肝组织、外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）及肝灌注单核细胞；CCA的PBMCs、正常肝、瘤缘和肿瘤组织；CRC健康结肠、肿瘤组织、未受累结肠固有层、PBMCs、血清及小鼠肿瘤样本；GC的PBMCs；胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）肿瘤组织；食管腺癌（esophageal adenocarcinoma, EAC）食管胃组织和全血。关键技术包括流式细胞术、高维成像、单细胞RNA测序/转录组分析、Gene Ontology分析、生存分析和多变量模型，以及体外刺激（重组IL-12/IL-18、SEB、Klebsiella lysate、5-A-RU/MGO、肿瘤条件培养基）和小鼠肿瘤模型、免疫检查点阻断、双特异性T细胞衔接器、CAR-MAIT等。
研究结果方面，MAIT细胞正成为GI癌症中的关键免疫参与者。基于微生物感知机制研究，MAIT细胞通过微生物代谢物、抗原提呈和组织可及性感知微生物群；核黄素合成菌产生5-OP-RU等MR1配体，屏障破坏、循环、局部肿瘤微生物群和抗原提呈细胞运输使代谢物到达肿瘤；直接TCR依赖激活和间接细胞因子依赖激活（如IL-12、IL-18）共同调节MAIT细胞，NKG2D等自然杀伤细胞受体也参与调控。MAIT细胞可产生干扰素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、白介素-17（interleukin-17, IL-17）、颗粒酶B和穿孔素，其在TME中呈双面作用。
MAIT细胞在GI癌症免疫中的作用：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）中，基于患者外周血、肝组织和单细胞转录组研究，MAIT细胞频率降低且功能受损，IFN-γ产生减少，活化/耗竭标志如HLA-DR和程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）升高；肿瘤浸润MAIT细胞呈效应记忆表型，但产生IFN-γ、IL-17、颗粒酶B和穿孔素减少，转向IL-8等促肿瘤表型，并上调PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域含蛋白3（T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3, TIM-3）。高维成像、流式细胞术和单细胞RNA测序显示，程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）⁺肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）通过PD-1–PD-L1诱导MAIT细胞耗竭，阻断该轴可部分恢复功能。复发HCC中MAIT细胞富集且功能失调，高MAIT细胞签名与较差总生存相关。
胆管癌（cholangiocarcinoma, CCA）中，基于PBMCs、正常肝、瘤缘和肿瘤组织分析，MAIT细胞频率从正常肝约20%降至瘤缘约10%、肿瘤约5%；肿瘤浸润MAIT细胞表达组织驻留标志CD69和CD103，未显著上调PD-1、CD25或HLA-DR，但CCR6和CXCR6降低，Ki-67升高，提示增殖潜能保留或增强；高瘤内MAIT细胞丰度与良好预后和抗肿瘤免疫签名相关。
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）中，基于健康结肠、肿瘤组织、PBMCs、血清及小鼠研究，MAIT细胞在肿瘤中富集并与较差生存相关；外周血MAIT细胞亚群增加，肿瘤中CD161（由KLRB1编码）升高并与PD-1、CTLA-4、TIM-3和PD-L1正相关。肿瘤浸润MAIT细胞常呈PD-1^high Tim-3⁺ CD39⁺终末耗竭表型，PD-1阻断可部分恢复其激活；结直肠肝转移中，瘤内MAIT细胞IFN-γ产生显著减少，而瘤旁细胞保留部分功能，且该缺陷与既往化疗无关。
胃癌（gastric cancer, GC）中，基于PBMCs研究，循环MAIT细胞减少并与疾病进展标志相关，但仍保留产生IFN-γ、IL-17和TNF-α的能力，可能与CCR6/CXCR6介导的肿瘤招募有关；部分研究显示CD8⁺ MAIT细胞减少、颗粒酶B降低，细胞毒能力减弱，且与GC进展生物标志物相关性不一致。
胰腺癌（pancreatic cancer）中，PDAC研究集中于CD161⁺CD8⁺ T细胞，其可能包括或重叠MAIT样细胞。基于肿瘤组织分析，这些细胞与肿瘤分化、神经周围侵犯和血清CA19-9相关；高浸润与改善总生存和无复发生存相关，是独立预后因素，联合CA19-9可提高预测准确性；功能上产生IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素，同时检查点分子增加。
食管癌（esophageal cancer）中，基于食管胃组织和全血研究，EAC患者循环MAIT细胞减少而肿瘤内富集；肿瘤浸润MAIT细胞多为CD8⁺，PD-1和自然杀伤组2成员A（natural killer group 2 member A, NKG2A）升高，NKG2D降低；暴露于肿瘤条件培养基后IFN-γ和TNF-α减少，但扩增MAIT细胞可在体外降低肿瘤细胞活力；淋巴结阴性肿瘤中MAIT细胞浸润较高，但更广泛预后关联不明确。
MAIT细胞与GI癌症治疗：增强抗肿瘤MAIT细胞功能的策略包括细胞因子预激活，如IL-12、IL-18或IL-15增强IFN-γ产生和细胞毒程序；调节MR1依赖抗原提呈，如5-A-RU衍生物增强MAIT细胞激活和肿瘤细胞裂解；在CRC临床前模型中，口服乙基乙酰乙酸通过MR1依赖方式选择性扩增和激活细胞毒MAIT细胞，并增加肿瘤相关单核细胞MR1表达，乙酮酸转化为甲基乙二醛后与5-Amino-6-D-ribitylaminouracil（5-A-RU）生成5-OP-RU；过继转移体外扩增MAIT细胞可抑制CRC肿瘤生长，并增加嗜酸性粒细胞招募细胞因子；MR1配体激活人外周白细胞可增强eotaxin-1产生、嗜酸性粒细胞激活和肿瘤细胞杀伤；双特异性T细胞衔接器、乳酸钠代谢调理和CAR-MAIT等工程策略也在发展中。挑战包括细胞因子全身毒性、5-OP-RU稳定性差和药代动力学限制。
肿瘤促进和炎症风险方面，MAIT细胞功能极化是受TME调控的动态过程。IL-12和IL-18促进MAIT1样IFN-γ产生和细胞毒，而IL-1β、IL-23、TGF-β及慢性抗原刺激倾向于MAIT17样IL-17产生；持续微生物抗原、缺氧、代谢应激及与TAMs和髓源性抑制细胞互作可强化功能失调或促肿瘤表型。IL-17产生MAIT细胞与促肿瘤炎症和疾病进展相关，IFN-γ产生MAIT细胞通常与抗肿瘤免疫相关；在胶质母细胞瘤等特定肿瘤中，IL-17产生MAIT细胞参与促肿瘤中性粒细胞招募或激活。过度细胞因子刺激还可能导致细胞因子释放、组织损伤和免疫抑制反馈。
结语与未来展望部分指出，MAIT细胞是GI癌症免疫中有前景但复杂的组成部分，具有功能可塑性和强组织环境依赖性。未来研究应选择性增强抗肿瘤MAIT细胞反应，同时限制促肿瘤或炎症程序，包括优化细胞因子预激活、改进MR1靶向策略、利用免疫检查点阻断逆转耗竭，并将MAIT细胞治疗与微生物组调节及化疗或放疗等常规治疗联合以重塑TME。关键挑战包括患者间变异和肿瘤类型异质性；当前临床前模型存在局限，例如无特定病原体（specific-pathogen-free, SPF）小鼠MAIT细胞频率较低，且发育、组织分布和功能成熟存在差异；未来需人源化小鼠、微生物组人源化系统和离体人组织平台。研究结论翻译：MAIT细胞代表GI癌症免疫中有前景但复杂的组成部分，以功能可塑性和强组织背景依赖性为特征。未来研究应聚焦于开发选择性增强抗肿瘤MAIT细胞反应、同时限制促肿瘤或炎症程序的策略。这包括优化细胞因子预激活、改进MR1靶向方法以及利用免疫检查点阻断逆转耗竭。此外，将基于MAIT细胞的治疗与微生物组调节和常规治疗联合可能通过重塑TME提供协同益处。理解MAIT细胞生物学可能使其在GI癌症中作为生物标志物和治疗靶点得到利用。