《Tropical Medicine and Infectious Disease》：Targeted Medical Interventions for the Prevention and Treatment of Viral Hemorrhagic Fever: A Rapid Systematic Review of Updated Intelligence from the 74th Annual Meeting of the American Society of Tropical Medicine and Hygiene
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背景：病毒性出血热（Viral Hemorrhagic Fevers, VHFs）是一类严重的、通常具有严重后果、危及生命的疾病，其特征为全身性疾病、出血和高死亡率。美国热带医学与卫生学会（American Society of Tropical Medici
背景：病毒性出血热（Viral Hemorrhagic Fevers, VHFs）是一类严重的、通常具有严重后果、危及生命的疾病，其特征为全身性疾病、出血和高死亡率。美国热带医学与卫生学会（American Society of Tropical Medicine and Hygiene, ASTMH）年会是展示传染病领域新兴数据（包括针对VHF的新型药理学和生物学干预措施）的主要国际论坛。然而，尽管ASTMH的报告提供了及时且有高影响力的见解，但目前缺乏对这一快速发展的证据基础进行高效、整合的综合分析。鉴于VHF具有急性、易暴发的特性，以及将新兴数据快速转化为临床和公共卫生实践的需求，对这些数据进行结构化综合是有必要的。方法：本系统综述遵循PRISMA指南，仅限于2025年11月9日至13日在多伦多举行的ASTMH年会上发布的报告，以便捕捉新出现的证据。纳入了所有评估用于预防或治疗成人和儿童VHF的疫苗、化学预防药物或靶向生物疗法的研究设计。提取的数据包括暴露人群中VHF的发生率、预防性和治疗性干预措施的安全性、毒性和耐受性，以及接受治疗个体的发病率和死亡率结局。次要结局包括住院时长、经济学结局以及可行性、可接受性、可及性和健康公平性指标。结果：最终综合分析了九项研究（四项口头报告、两项海报展示和三项手工检索参考文献）。七项研究评估了药物预防性干预措施，两项评估了实验性药物治疗，其中两项研究为两个类别均提供了证据。一项观察性研究和一项叙述性综述为疫苗准备和疫情应对准备提供了背景证据。讨论/结论：本系统综述提供了一个快速、结构化的综合，涵盖了在一个专业科学会议上作为新兴证据呈现的靶向医学干预措施，同时解决了目前缺乏关于VHF新兴证据的集中、可获取摘要的问题。通过快速组织和评估这些数据，本工作有助于在需要快速决策的临床和公共卫生环境中进行及时的解释和应用。
1. 引言
病毒性出血热（VHFs）是由属于不同病毒科的单链RNA病毒引起的一组高后果、危及生命的发热性疾病。这些病原体包括丝状病毒（如埃博拉和马尔堡病毒）、沙粒病毒（如拉沙病毒和新大陆沙粒病毒）、布尼亚病毒（如克里米亚-刚果出血热病毒和裂谷热病毒）以及黄病毒（如黄热病和登革热）。尽管VHF在严重程度和临床表现上有所不同，但它们产生重叠的临床表现，即共同的全身性受累、血管功能障碍以及与无出血热的病毒相比的高死亡率。VHF的临床病程通常始于非特异性症状，如发热、头痛、肌痛、腹痛和呕吐。随着病情进展，患者可能出现出血性表现，包括瘀点、瘀斑、呕血、凝血障碍和血小板减少症。一旦出现严重表现，疾病可能迅速进展为黄疸、休克、精神状态改变和多器官功能衰竭，导致显著的发病率和死亡率。因此，在诊断和治疗资源有限的疫情环境中，管理可能特别具有挑战性。
美国热带医学与卫生学会（ASTMH）年会是展示传染病领域新兴数据（包括针对VHF的新型药理学和生物学干预措施）的主要国际论坛。虽然会议报告可能在后续文献发表前提供及时且有高影响力的见解，但目前缺乏对这一快速发展证据基础的整合综合分析。鉴于VHF具有急性和易暴发的性质，近期的埃博拉疫情凸显了加速开发、评估和部署包括治疗药物和疫苗在内的医学对策的必要性。及时识别和描述关于VHF干预措施的新兴证据尤为重要，这支持了对这些数据进行结构化综合的需求。
考虑到全球范围内病毒性出血热（VHFs）的持续负担，研究人员专门寻求更新2025年11月在加拿大安大略省多伦多市举行的第74届美国热带医学与卫生学会（ASTMH）年会上提交的关于VHF预防和治疗的靶向药理学干预措施的情报。鉴于VHF具有急性和易暴发的性质，以及将新兴数据快速转化为临床和公共卫生实践的需要，对这些数据进行结构化综合是有必要的。
2. 方法
2.1. 方案与数据来源
根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行了对所有ASTMH项目与专题研讨会清单中海报和口头报告的系统综述。该系统综述已在PROSPERO国际前瞻性系统综述注册库注册，协议号为CRD420261517212。
2.2. 纳入标准
研究人员纳入了所有报告在任何人种、年龄、性别或地理居住地的个体中使用疫苗和化学预防剂预防VHF，或使用靶向生物疗法治疗VHF的研究。纳入了所有研究设计，包括病例报告和其他观察性设计；因此，所报告的一些预防性或治疗性干预措施可能没有对照组。排除标准包括仅关注非靶向干预措施（如感染预防和控制措施或仅支持性护理）的研究、建模研究以及非人类动物研究。此外，已注册但未最终在会议上亲自展示的研究也被排除。
2.3. 结局指标
主要结局指标包括：预防性干预措施的免疫原性测量指标；暴露人群中的VHF发病率；发病率和死亡率；以及在VHF暴露和/或感染个体中预防性和治疗性干预措施的安全性、毒性和耐受性。在可行的情况下对主要结局进行定量和定性综合。次要结局指标包括：住院时长和资源利用；成本和经济结局；健康公平和人权数据；以及可行性、可接受性和可及性指标。对次要结局进行了主题分析，以阐明VHF生态系统中与新兴证据一同报告的主要挑战。
2.4. 检索策略
检索策略通过ASTMH在线会议界面实施，该界面列出了所有海报和口头报告，使用了以下检索词组合：（病毒性出血热 OR VHF OR 丝状病毒 OR 沙粒病毒 OR 布尼亚病毒 OR 内罗病毒 OR 白蛉病毒 OR 副黏病毒 OR 埃博拉 OR EVD OR 苏丹病毒 OR 本迪布焦 OR 塔伊森林 OR 拉文 OR 马尔堡 OR 拉沙 OR 卢约 OR 阿根廷出血热 OR 胡宁 OR 玻利维亚出血热 OR 马丘波 OR 查帕雷 OR 萨比亚 OR 瓜纳里托 OR 克里米亚-刚果出血热 OR CCHF OR 汉坦病毒 OR 汉坦 OR 肾综合征出血热 OR HFRS OR 裂谷热 OR 伴血小板减少综合征 OR SFTS OR 尼帕 OR 亨德拉 OR 亨尼帕病毒 OR 黄热病 OR 登革出血热 OR 阿尔库尔马出血热 OR 卡萨诺尔森林病 OR 鄂木斯克出血热）AND （疫苗接种 OR 疫苗 OR 化学预防 OR 预防 OR 预防性的 OR 单克隆抗体 OR mAb OR 抗体鸡尾酒 OR Zmapp OR Ebanga OR INMAZEB OR 再生元 OR 生物制剂 OR 抗病毒药 OR 瑞德西韦 OR 法匹拉韦 OR 恢复期血浆 OR 利巴韦林 OR 治疗 OR 治疗药物 OR 实验性治疗）。
2.5. 研究选择、数据提取与综合
在会议开始前筛选标题和摘要以确定是否纳入，并现场参加符合条件的专题研讨会、口头报告和海报摘要以进行数据提取。那些回顾了VHF预防或治疗进展但未呈现原始数据的口头报告，通过“手工检索”方式查找演讲者幻灯片中引用的原始数据。标题和摘要筛选、全文筛选和数据提取由两名独立评审员进行，分歧由第三名独立评审员仲裁。数据提取后，生成包含研究特征和结局的表格，并对数据进行叙述性综合。鉴于可用研究在研究设计、干预措施、结局指标和报告方面的异质性，未进行正式的定量分析（如荟萃分析）。
2.6. 偏倚风险评估
基于乔安娜·布里格斯研究所（JBI）的关键评估工具设计了全面的偏倚风险（ROB）评估表，每种研究设计与相应的JBI核查表相匹配。表格由两名独立评审员在数据提取后完成，分歧由第三名独立评审员和/或通过共识讨论仲裁。鉴于研究设计、干预措施和结局指标的异质性，加上基于所呈数据初步或最终性质的不同报告情况，无法严格应用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）框架来评定证据的确定性。
3. 结果
3.1. 检索结果
检索策略最终确定了九项研究纳入并综合。在这九项研究中，有两项海报展示、四项口头报告和三篇手工检索参考文献。其中一项展示了初步发现的口头报告随后在一份同行评议期刊上发表了完整结果；在此情况下，提取了同行评议出版物以替代ASTMH上的口头报告。三篇手工检索参考文献来自另外两项口头报告，这两项报告未呈现新的原始数据，但回顾了符合纳入标准的新兴数据。
3.2. 纳入研究
在最终纳入和综合的九项研究和报告中，七项评估了VHF的药理学预防措施，两项评估了实验性和/或已获许可的治疗药物，其中两项研究为这两个类别均提供了证据。一项观察性研究和一项叙述性综述为疫苗准备和疫情应对准备提供了背景证据。纳入的证据包括四项一期试验、一项二期随机对照试验、一项系统综述、一项横断面研究、一项叙述性综述以及一项病例系列和回顾性流行病学与临床分析。预防性干预措施包括针对苏丹病毒、埃博拉病毒、尼帕病毒和马尔堡病毒的疫苗，以及用于暴露后化学预防的利巴韦林和瑞德西韦。治疗性证据包括针对亨尼帕病毒的单克隆抗体m102.4和利巴韦林，以及针对马尔堡病毒病的单克隆抗体MBP091和瑞德西韦。在各研究中，报告的结局主要集中在安全性和耐受性、抗体反应的免疫原性和持久性、发病率和死亡率，以及与疫情准备和快速部署相关的操作性考量。
3.3. 偏倚风险评估
为预防措施的随机试验生成了偏倚风险热图。绿色表示低偏倚风险，红色表示高偏倚风险，黄色/琥珀色表示不明确或不确定的风险（当会议摘要或初步报告未提供足够的方法学细节以做出明确判断时）。ROB评估的粒度受到所呈现研究中报告的方法学详细程度的限制，因为某些研究报告的是中期或初步数据，没有完整描述研究方法。因此，不明确评估占主导地位反映了在初步会议数据中，随机化、分配隐藏、盲法、基线可比性、随访和结局报告的报告不完整，而非已证实的方学缺陷。这反映在几项纳入研究的各个领域中偏倚风险的不确定性上。由于只有两项研究详细描述了治疗干预措施，因此未生成治疗措施的热图。该系统综述被评估为低偏倚风险。
3.4. 叙述性综合——预防性干预措施
所报告的预防性干预措施针对苏丹病毒、埃博拉病毒、尼帕病毒和马尔堡病毒进行了评估，证据基础主要包括早期阶段的疫苗研究。研究中包含的疫苗有：针对尼帕病毒的ChAdOx1 NipahB疫苗和尼帕病毒疫苗PHV02、针对马尔堡病毒的cAd3疫苗、针对埃博拉病毒的rVSVΔG-ZEBOV-GP疫苗（ERVEBO）以及针对苏丹病毒的rVSVΔG-SEBOV-GP疫苗。有两项提到了暴露后化学预防：针对尼帕病毒的口服利巴韦林和针对马尔堡病毒的口服瑞德西韦。
五项研究报告了接种疫苗后的免疫原性标志物。在一项针对苏丹病毒的rVSVΔG-SEBOV-GP疫苗的一期试验中，所有参与者在第28天都产生了可检测的SUDV-GP特异性IgG，反应在六个月时仍可检测到，中和活性持续至第168天。在一项针对rVSVΔG-ZEBOV-GP疫苗（ERVEBO）的二期随机对照试验中，对于病毒载量检测不到且CD4计数≥200的成年和青少年HIV感染者，疫苗接种者在接种后第28天的GP-ELISA和空斑减少中和反应显著高于安慰剂接受者。疫苗组与安慰剂组的GP-ELISA几何平均滴度（GMT）比值为42.90（95% CI 31.49–58.43, p < 0.0001）。在初始疫苗剂量后56天接受第二剂疫苗的成年和青少年队列中，第二剂后28天的GP-ELISA GMT较安慰剂高出200倍以上（GMT比值208.66, 95% CI 115.57–376.72, p < 0.0001）。免疫反应维持至第365天。在接受第二剂疫苗的参与者中，GP-ELISA GMT在第180天下降，并在第365天与单剂量的GMT相似。在一项针对尼帕病毒的ChAdOx1 NipahB疫苗的一期试验中，ChAdOx1 NipahB疫苗在所有可评估的参与者中都诱导了结合抗体血清转化，并在首剂后6名参与者中的5名中诱导了中和抗体反应，在第二剂后6名参与者中的6名中可检测到中和反应。抗体反应在第二剂后得到加强，并维持至可用的随访数据点（约第140天）。在一项针对尼帕病毒的PHV02疫苗的一期试验中，PHV02同样诱导了中和抗体反应，到第57天，两个最高剂量组的血清转化率达到96%，并且在一年后的加强接种后观察到回忆反应。在一项针对cAd3-马尔堡疫苗的一期试验中，单次接种后，95%的参与者检测到了诱导的糖蛋白特异性抗体反应，这些反应在48周内保持升高。另一项独立的流行病学综述描述了在2024年乌干达马尔堡疫情中使用了1710剂ChAd3-马尔堡疫苗；然而，并未进行正式的效力评估。
两项研究简要提到了VHF的药物化学预防，即针对尼帕病毒的口服利巴韦林和针对马尔堡病毒的口服瑞德西韦。对2024年乌干达马尔堡疫情的回顾性流行病学分析描述了为医护人员开具超过150个疗程的口服瑞德西韦暴露后预防处方；未报告关于马尔堡发病率的随访数据。一篇关于尼帕病毒治疗药物的系统综述提到了一项关于NiV利巴韦林暴露后化学预防的病例系列。该系统综述未包含关于药物暴露后预防的任何汇总数据或荟萃分析。总体而言，预防性研究主要报告了一期和二期试验中疫苗的安全性、耐受性和免疫原性结果。
只有一项研究提到了在真实世界疫情环境中使用疫苗接种，但在紧急使用疫苗推广期间无法进行效力评估。
在纳入的研究中，疫苗总体上耐受性良好，未报告与疫苗相关的严重不良事件。不良事件主要是短暂的局部或全身反应。rVSVΔG-SEBOV-GP疫苗主要与轻至中度注射部位局部反应以及较高剂量下较低的全身症状发生率相关。接种rVSVΔG-ZEBOV-GP疫苗（ERVEBO）后最常见的不良事件是注射部位疼痛（65%）、头痛（54%）、疲劳（45%）和关节痛（25%），所有这些在疫苗组中更为常见。接种后，在第3天，200名参与者中的137名（67%）检测到短暂性VSV病毒血症，在第28天降至198名中的2名（1%），在第42天未检测到病毒血症。第二剂疫苗接种后的VSV病毒血症罕见。唾液中病毒脱落发生在第7天的17%的参与者中，并在第28天消退，尿液中病毒脱落发生在一名参与者的第7天。未报告血液学参数、生化实验室参数、病毒载量或CD4计数的临床显著变化，尽管既未报告数值也未报告正式的统计分析。在ChAdOx1 NipahB研究中，两名参与者出现了无症状的血小板减少症，其中包括一例可能为假阳性的结果，在重复检测后恢复正常。接种cAd3-马尔堡疫苗后，最常见的报告副作用是注射部位疼痛（68%）、不适（45%）、头痛（43%）和肌痛（35%）。四名参与者的白细胞计数出现短暂下降，一名参与者出现严重发热，一天内缓解。在卢旺达的紧急ChAd3-MARV疫苗推广过程中，未报告与疫苗相关的严重不良事件。
3.5. 叙述性综合——治疗性干预措施
针对亨尼帕病毒和马尔堡病毒病的治疗性干预措施包括一篇关于尼帕治疗药物现状的系统综述，以及一份关于在2024年乌干达疫情期间使用紧急治疗药物治疗马尔堡病的回顾性病例系列。该系统综述确定了两种用于NiV的人用治疗药物：单克隆抗体102.4（m102.4）和利巴韦林。对于m102.4，有一项关于免疫原性、安全性和耐受性的一期RCT，以及一篇描述在印度疫情期间同情用药的综述文章，但未报告结局细节。对于利巴韦林，确定了五项治疗性研究，包括三篇关于NiV疫情期间治疗的病例报告或系列、一篇关于亨德拉病毒治疗的病例系列，以及一项关于马来西亚最初疫情期间NiV治疗的观察性、非随机比较研究。由于研究设计、结局指标和报告的异质性，该系统综述未包含关于药物暴露后预防的任何汇总数据或荟萃分析。该系统综述确定的个别研究未在ASTMH上进行审查，因此此处不详述。在2024年卢旺达马尔堡病毒病疫情期间，瑞德西韦和MBP091作为紧急研究性治疗药物被给予经实验室确诊的患者。该疫情的总病死率为23%。52名患者接受了静脉注射瑞德西韦，包括所有需要补充氧气或终末器官支持的危重患者。这52名患者中有3人死亡（6%），相比之下，未接受瑞德西韦的14名患者中有12人死亡（86%）。10名患者接受了MBP091，其中6名通过扩大获取方案，4名作为WHO随机对照临床试验的一部分。这10名患者中有两人死亡（20%），相比之下，未接受MBP091的56名患者中有13人死亡（23%）。鉴于该药物主要是在紧急基础上使用，未进行随机化，作者认为无法进行正式的效力评估。对于这两种治疗药物，均未发现立即发生的药物相关不良事件。
3.6. 次要结局的主题分析
对报告次要结局的主题分析表明，VHF领域的主要新兴主题涉及操作层面的挑战，包括疫情准备、医疗基础设施、监管准备和快速部署能力的重要性，这些都是有效实施VHF对策所必需的。多项疫苗研究指出了开展临床效力评估的可行性问题，原因包括散发性且低病例数、缺乏已建立的保护相关性，以及在真实世界疫情环境中优先紧急使用疫苗而非进行对照临床效力评估。尽管在开展真实世界效力试验方面存在局限性，但多项研究确实指出，在疫情环境中快速推广疫苗是可行的。在2024年乌干达马尔堡疫情中，疫苗在疫情宣布后13天内得以部署，并迅速启动了一项关于疫苗安全性和免疫原性的二期临床试验。在2025年乌干达苏丹病毒疫情中，一项疫苗研究在疫情确认后四天即得以实施。这些情况凸显了预先批准的方案和疫苗储备在疫情应对中的重要性。相比之下，在2022-2023年乌干达苏丹病毒疫情中，由于缺乏预先批准的方案和疫苗基础设施，方案批准窗口期长达13周。该疫情在16周后被宣布结束，因此在该疫情中没有任何疫苗得以分发。令人鼓舞的一期免疫原性、安全性和耐受性结果支持在疫情应对中紧急部署疫苗。尽管疫苗在近期疫情中成功实现了紧急使用，但仍需考虑可能影响疫苗接种意愿的当地和特定情境因素。一项关于埃博拉病毒准备和疫苗接种意愿的横断面研究确定了决定疫苗接种率的因素，包括疫情/社区准备、医疗基础设施、可负担的医疗服务、对卫生系统的信任以及对疫苗安全性和有效性的认知。疫苗犹豫归因于信息不足、对医疗保健的不信任和文化信仰等因素。定性分析揭示了社区参与、教育、可信的沟通、地方领导力、培训和资源准备是促进疫苗接种和疫情准备的关键方面。
