原发性开角型青光眼的视觉皮层活动与视网膜改变：一项fMRI与OCTA研究

《Medicina》：Visual Cortex Activity and Retinal Changes in Primary Open-Angle Glaucoma: An fMRI and OCTA Study

　　

背景与目的：青光眼是一种神经退行性疾病，涉及视网膜神经节细胞丢失、视神经损伤以及中枢视觉通路的改变。研究人员采用功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）评估了原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）患者的视觉皮层活动，并探讨其与采用光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）和OCT血管成像（OCT angiography, OCTA）评估的视网膜结构及微血管参数之间的关联。材料与方法：这项前瞻性临床研究纳入了19例POAG患者和18例健康对照者。所有受试者均接受了眼科检查、标准自动视野计（Humphrey 24–2 SITA Standard）、扫频源OCT、视神经乳头（optic nerve head, ONH）OCTA（DRI-OCT Triton, Topcon, Tokyo, Japan）以及视觉刺激fMRI（3T Siemens Magnetom Skyra, Siemens Healthineers, Erlangen, Germany）。比较两组间的视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）厚度、血管密度（vessel density, VD）和视觉皮层活动。根据数据分布采用皮尔逊（Pearson）或斯皮尔曼（Spearman）相关评估关联，并进行Benjamini–Hochberg错误发现率校正。报告了未校正的p值和校正后的q值。结果：POAG患者所有四个象限的RNFL厚度均降低。浅层和深层毛细血管丛各区域的VD均降低（所有q < 0.05），外层视网膜信号也同样降低。脉络膜毛细血管层的发现结果不一。仅在POAG患者中，RNFL厚度与三个对应鼻侧区域中的两个区域内的脉络膜毛细血管VD相关。POAG患者的视觉皮层激活较低（p = 0.046；Hedges’ g = ?0.68，95% CI ?1.34至?0.01），但经年龄校正后不再显著（p = 0.086）。没有VD与皮层活动之间的关联在FDR校正后仍显著。结论：在POAG中，脉络膜毛细血管VD与对应鼻侧区域的RNFL厚度相关，而这种关联在对照者中未检测到。皮层激活降低在年龄校正后未持续存在，也未发现视网膜-皮层微血管关联。这些探索性发现提示，不同的视网膜血管层可能携带不同的病理生理学信息，需要在更大的队列中得到证实。

青光眼是以视网膜神经节细胞进行性丢失、视神经损伤和不可逆视野缺损为特征的慢性神经退行性疾病，是全球不可逆性致盲的主要原因。越来越多证据表明，青光眼不仅局限于眼部，还涉及整个视觉通路和中枢神经系统的广泛退行性改变。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）已成为研究青光眼患者皮层活动与功能连接的重要非侵入性工具；既往研究显示，原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）患者初级和次级视觉皮层活动改变、视觉网络内功能连接降低，以及高级皮层区域出现异常。光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography, OCTA）可无创评估视网膜和视神经乳头（optic nerve head, ONH）的血管密度（vessel density, VD），并已证实青光眼患者存在视盘周围和黄斑区VD降低，提示微血管损伤伴随视网膜神经退行性变。然而，视网膜微血管损伤与皮层功能改变以往多被分开研究，目前仍不清楚特定视网膜血管层是否与结构损伤及皮层活动分别存在不同关联。为此，本研究旨在利用fMRI评估POAG患者视觉皮层活动，并探讨其与光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）和OCTA所得视网膜结构及微血管参数的关系，同时将患者与健康对照者进行比较。研究人员预设了一个假设：POAG患者视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）厚度将与解剖对应区域的VD相关；所有VD与皮层活动相关的分析均为探索性。

研究人员在立陶宛卫生科学大学医院考纳斯诊所眼科和放射科开展了一项前瞻性临床研究，纳入19例POAG患者和18例健康对照者，比较两组的RNFL厚度、四层血管VD和视觉皮层活动，并进行关联分析。主要结论包括：POAG患者所有象限RNFL厚度降低，浅层和深层毛细血管丛所有区域VD降低，外层视网膜信号也降低；脉络膜毛细血管VD与鼻侧对应区域的RNFL厚度存在正相关，且仅在POAG患者中出现；视觉皮层激活在POAG组较低，但年龄校正后不再显著；未发现视网膜VD与皮层活动之间存在经多重校正后仍显著的关联。这些探索性发现提示，不同视网膜血管层可能承载不同病理生理信息，但需在更大样本中证实。

关键技术方法方面，研究队列来自立陶宛卫生科学大学医院考纳斯诊所。19例POAG和18例对照均接受标准自动视野计（Humphrey 24–2 SITA Standard）、扫频源OCT（DRI-OCT Triton）、ONH的OCTA和3T视觉刺激fMRI。OCTA以ImageJ对750 μm环形区7个扇区进行Phansalkar阈值化与粒子分析，计算浅层、深层、外层视网膜和脉络膜毛细血管层VD。fMRI采用翻转棋盘格刺激，以SPM8处理并提取枕叶超阈值体素强度总和。统计用t检验、Mann-Whitney U检验、相关分析及Benjamini-Hochberg错误发现率校正。

研究结果：与对照组相比，POAG组基线特征中年龄略大，但性别、体质指数、全身血压和眼压无显著差异；POAG组视野指数（visual field index, VFI）较低，平均偏差（mean deviation, MD）更负，模式标准差（pattern standard deviation, PSD）更高，表现为更严重的视野损害。RNFL厚度在所有四个象限均显著降低。OCTA显示，POAG组浅层和深层毛细血管丛所有扇区的VD均降低（q < 0.05），外层视网膜（无血管）信号也降低；脉络膜毛细血管层则表现不一致：中央扇区VD升高，颞侧扇区降低，其余扇区无差异。在相关性分析中，仅在POAG患者中观察到RNFL厚度与脉络膜毛细血管VD在鼻侧、鼻上、鼻下三个对应扇区呈正相关；经FDR校正后，鼻侧和鼻上的关联仍显著，鼻下未达显著（q = 0.068）。浅层、深层和外层视网膜层未发现对应扇区相关性。fMRI比较显示，POAG组视觉皮层激活低于对照组（POAG组为5.39 × 10⁶任意单位，对照组为8.01 × 10⁶；p = 0.046，Hedges’ g = ?0.68，95% CI ?1.34至?0.01），但经年龄校正后差异不再显著（p = 0.086）。对于VD与皮层活动的关联，POAG组在深丛中央扇区和鼻上扇区出现名义显著相关，但均未通过FDR校正；对照组无任何显著相关。

讨论部分：主要发现是脉络膜毛细血管VD与鼻侧对应区域RNFL厚度相关，而这一关联在健康对照和其他血管层中均未检测到。该选择性关联与既往工作一致，提示脉络膜微血管损伤与RNFL变薄速率相关，可能反映了浅层视网膜（中央视网膜动脉）和脉络膜/脉络膜毛细血管（短后睫状动脉）不同的血供来源；本研究以横断面数据进一步显示了这种空间特异性关联。视觉皮层激活降低与既往fMRI研究相符，但年龄校正后不再显著。未发现视网膜VD与皮层活动关联，可能与样本量小、效应弱、注视稳定性未监测有关。局限性（Limitations）包括：样本量较小，功效假定为检测0.95的标准化效应量；观察到的皮层激活效应较小，相关分析功效不足；两组年龄存在差异；除一个预设假设外，其余分析均为探索性；疾病病程差异大、降眼压治疗未标准化；外层视网膜VD不是真实灌注；fMRI指标基于阈值依赖的体素强度；研究为横断面单中心，无法确定时间顺序。

结论（Conclusions）：在POAG中，脉络膜毛细血管VD与解剖对应鼻侧区域的RNFL厚度相关，而该关联在健康对照中未检测到。POAG患者的视觉皮层激活较低，但该差异在年龄校正后被削弱，且未发现视网膜VD与皮层活动之间的关联。在推断视网膜微血管与皮层指标之间存在任何关系之前，这些探索性发现需要在更大、效能充分的队列中得到证实。需要进一步的纵向研究来阐明视网膜微血管变化与皮层功能变化在不同严重程度青光眼全谱系中的时间关系。