人类生殖与发育多组学整合资源HRD

《Nucleic Acids Research》：HRD: an integrated multi-omics resource for human reproduction and development

　　

人类生殖与发育是由遗传、分子和环境因素共同塑造的连续过程。然而，相关数据分散在公共存储库和文献中，限制了系统整合、分析与复用。研究人员开发了人类生殖与发育数据库（Human Reproduction and Development Database, HRD；http://www.inbirg.com/hrd/），一个整合多组学资源，组织与生殖、妊娠和发育多种背景相关的公开数据。HRD 1.0版本包含814个组学记录，包括432个bulk转录组（transcriptomic）记录、144个单细包或单核转录组记录、156个表观基因组（epigenomic）记录、52个代谢组（metabolomic）记录和30个蛋白质组（proteomic）记录，同时包含702个临床试验（clinical trial）记录、293个暴露-结局（exposure-outcome）关联和779个具有精选表型关联的lead SNP。通过协调关键元数据并应用数据类型特定分析流程，HRD将组学数据、遗传关联、暴露-结局证据和临床试验数据纳入一个通用框架，用于探索生殖与发育多阶段数据。网站支持关键词检索、组合过滤、分类浏览、统计摘要和数据下载，并提供差异分析、功能富集、细胞聚类、染色质可及性、peak注释、调控网络以及跨表型关联图的交互可视化。HRD支持生殖与发育数据及分析结果的检索、比较和复用。

《Nucleic Acids Research》刊发的该文介绍，人类生殖与发育是从配子发生、受精、胚胎形成与着床、胎盘发育与妊娠维持、胎儿生长、围产期结局到出生后发育的连续生物学过程。现有公共数据分布在公共存储库、出版物及补充材料中，疾病名称、发育阶段、胎龄、组织或细胞类型、样本分组、实验背景和文件格式描述不一致；单个研究常含多种组织、处理条件、技术平台和独立比较，研究者复用前需回溯原始来源、重建样本归属和研究设计，这增加了公共数据复用负担，也阻碍跨研究、跨数据类型和跨发育阶段的系统检索、比较与证据关联。已有资源如GametesOmics、SMARTdb、HECA多聚焦特定组织、细胞类型、发育窗口或数据类型，而临床试验、暴露-结局证据和GWAS衍生关联通常处在分离系统中，难以与生殖、妊娠和发育相关多组学信息共同探索。因此，研究人员构建了HRD这一面向人类生殖与发育的整合多组学资源。

研究人员通过统一元数据框架，将组学记录、临床试验、暴露-结局关联以及具有精选表型关联的lead SNP整合到Django/MySQL架构中。结论上，HRD 1.0包含814个组学记录、702个临床试验记录、293个暴露-结局关联记录和779个lead SNP；它在保留公共 accession 信息与原始研究设计的同时，对疾病或研究条件、发育阶段、胎龄、组织或细胞类型、实验背景和比较进行标准化，并依数据类型特定流程完成预处理与分析。其意义在于把分子变化、遗传关联、环境暴露和临床证据放入可检索、可比较、可复用的共同框架，为生殖与发育的机制研究、假设生成和研究设计提供资源支撑。

关键技术方法方面，组学数据来自GEO、Metabolomics Workbench、PRIDE/ProteomeXchange，遗传关联来自NHGRI-EBI GWAS Catalog，临床试验来自ClinicalTrials.gov，暴露-结局证据主要来自Human Reproduction、Human Reproduction Open和Fertility and Sterility等生殖医学期刊。转录组采用fastp、HISAT2、featureCounts、DESeq2、edgeR、limma、Seurat、Harmony与ScType等流程；表观基因组采用Bowtie2、MACS2、HOMER、ChIPseeker、Signac等流程；蛋白质组和代谢组分别采用DEP2、MetaboAnalystR等流程；GWAS汇总统计经PLINK进行LD clumping得到lead SNP。所有流程均按数据类型分别处理人类与小鼠数据，并保留原始研究设计和公共编号。

研究结果如下。Database content and statistics：研究人员统计显示，814个组学记录中432个bulk转录组、144个sc/snRNA-seq、156个表观基因组、52个代谢组、30个蛋白质组；723个来自Homo sapiens，91个来自Mus musculus。资源按疾病、条件、暴露和发育等背景组织，说明HRD覆盖了配子发生、受精、胚胎与胎儿发育、着床与胎盘形成、妊娠维持、围产结局和出生后发育等多个背景。Web design and interface：HRD提供首页资源概览、快速检索、高级检索、分类浏览、Statistics页、Download页、Submit页与Help页；所有页面免费开放且无需注册，用户可从结果表进入详情页查看标准化研究信息、预计算分析结果和交互可视化。Data searching：系统支持以HRD Study ID、公共数据集accession、疾病或研究条件、组织或细胞类型、发育阶段、组学类型、暴露因素等关键词检索；高级检索可按组学类型、测序策略、样本类型、物种、发育阶段、研究条件、干预、试验状态、暴露、生物样本和人群等字段组合过滤。Data browsing：Browse页提供临床试验、组学数据和暴露-结局关联三类目录，结果以可过滤、排序、分页和CSV导出的交互表格展示；GWAS单独提供variant和GWAS study层级的浏览与跨表型关联图查看。Data detail pages and visualizations：详情页整合标准化研究信息与数据类型特定结果，转录组和表观基因组页展示差异结果、富集分析、单细胞聚类、miRNA网络和表观信号；蛋白质组、代谢组、GWAS、临床试验和暴露-结局页分别展示差异蛋白、VIP排名、lead SNP、试验人群与干预、暴露评估和效应估计。Transcriptomic detail pages：bulk RNA-seq和microarray展示火山图、DEG表、热图及GO、KEGG、GSEA和转录因子富集；miRNA-seq加入miRNA-mRNA调控网络；scRNA-seq/snRNA-seq提供二维/三维聚类、细胞类型注释、marker基因和按基因、cluster、细胞类型探索的结果。Epigenomic detail pages：ChIP-seq/ATAC-seq提供bigWig轨迹、TSS信号谱、motif分析、peak注释和功能富集；scATAC-seq/snATAC-seq提供染色质可及性聚类、差异peak、marker peak和细胞组成；DNA甲基化展示DMP、DMR、DMB、GSEA和拷贝数改变。Metabolomic, proteomic, and genomic detail pages：代谢组展示VIP、火山图、热图和代谢物表；蛋白质组展示差异蛋白、热图、富集结果与protein-protein interaction网络；GWAS展示lead SNP、GCST和跨表型关联图。Clinical trial and exposure-outcome detail pages：临床试验页组织人群、年龄性别、干预、辅助生殖技术、主要结局和安全性信息；暴露-结局页提供人群、暴露、生物样本、标志物、效应估计、置信区间、显著性和主要结局。Case Study 1：研究人员以pre-eclampsia并限定人类胎盘数据，整合HRDO0490、HRDO0039和HRDO0645，发现ERRFI1在DNA甲基化中低甲基化、在bulk RNA-seq中上调，并在extravillous trophoblasts和vascular endothelial cells中细胞类型特异性上调，从而把表观改变、转录变化和细胞背景联系起来优先候选基因。Case Study 2：在同一研究GSE149084中，HRDO0504显示hsa-miR-625-3p上调并靶向WLS，HRDO0503显示WLS下调且Wnt signaling通路负向富集，说明HRD可把miRNA-target网络、表达变化和通路富集连接用于候选调控机制优先级排序。

讨论部分总结，研究人员指出生殖与发育是受遗传变异、表观调控、细胞组成与状态、蛋白表达、代谢变化和环境暴露共同塑造的连续过程；已有资源常限于特定阶段、组织、细胞或数据类型，而HRD 1.0把多组学、临床试验、暴露-结局关联和lead SNP整合起来，在保留原始来源与研究设计的同时协调元数据并施以数据类型特定分析。未来需扩大发育阶段覆盖、处理公共数据质量与元数据完整度差异、在合规前提下纳入受控访问资源的元数据和聚合结果，并将人类与小鼠数据分开分析而不做跨物种直接统计比较；HRD计划季度更新，并会对同研究或可比生物学背景下不同组学结果做联合考察。

结论部分译为：人类生殖与发育涵盖配子发生、受精、胚胎与胎儿发育、妊娠维持、围产期结局和出生后发育的连续过程，并受遗传变异、表观调控、细胞组成与状态、蛋白表达、代谢变化和环境暴露影响。现有生殖与发育资源常聚焦特定阶段、组织、细胞或数据类型，而组学数据、临床试验、暴露-结局证据和遗传关联仍分散在公共数据库与文献中。HRD 1.0整合了与生殖、妊娠和发育多方面相关的多种组学数据类型、临床试验记录、暴露-结局关联，以及具有精选表型关联的lead SNP。通过保留原始数据源和研究设计、协调关键元数据并应用数据类型特定分析流程，HRD提供了一个连接分子变化、遗传关联、环境暴露和临床证据的整合资源。HRD还为不同数据类型和检测平台提供分析与可视化模块，支持差异表达或丰度、功能富集、调控网络、单细胞聚类与注释、染色质可及性与基因组信号、DNA甲基化、protein-protein interaction、代谢物变化以及跨表型关联图的交互展示。两个case study说明HRD可从不同分子视角研究生殖与发育疾病；未来HRD将持续纳入新组学研究、临床试验和暴露-结局证据，扩展辅助生殖技术、环境暴露、发育阶段、组织与细胞类型覆盖，并季度更新，以服务机制研究、假设生成和研究设计。