《Patient Preference and Adherence》：Health-Related Quality of Life in Homozygous Familial Hypercholesterolemia: Results from an Online Survey
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背景与目的：纯合子家族性高胆固醇血症（Homozygous Familial Hypercholesterolemia, HoFH）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是从出生起低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholestero
背景与目的：纯合子家族性高胆固醇血症（Homozygous Familial Hypercholesterolemia, HoFH）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是从出生起低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）水平极度升高，若不治疗，将带来极高的早发性心血管事件风险。与HoFH相关的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）尚未得到充分描述。
方法：在多个国家，年龄≥12岁的HoFH患者以及年龄≥18岁的HoFH患者照护者于2023年4月至5月和2024年5月至8月期间完成了一项在线调查。研究人员使用EuroQol五维度五水平（EQ-5D-5L）量表和EuroQol视觉模拟量表（EQ-VAS）测量了患者和照护者的HRQoL。基于EQ-5D-5L的应答，使用英国、美国和国家特定权重体系生成了效用值。此外，还估算了接受/陪同患者接受脂蛋白分离（Lipoprotein Apheresis, LA）的年化中位成本。
结果：大多数患者（15例中的8例）年龄在25-34岁之间；所有照护者（9例）均>35岁。患者的平均诊断年龄为6.7岁（照护者所照顾患者的平均诊断年龄为4.8岁）。11例（73%）患者和6例（67%）照护者所照顾的患者正在接受LA治疗。患者的EQ-5D-5L得分（0.74）低于报告的年龄匹配的英国普通人群正常范围（18-54岁范围为0.79-0.95）和美国成人平均得分（0.85）。患者的EQ-VAS得分（均值64/100）也低于报告中的美国成人平均得分（80/100）。照护者的得分处于正常范围内。接受LA治疗的患者报告的HRQoL低于未接受LA治疗的患者。每周接受一次LA治疗的患者报告的HRQoL显著低于接受频率较低的患者。接受LA治疗的年化中位成本为患者4915欧元/年，照护者5161欧元/年。
结论：HoFH对患者的HRQoL产生了显著的负面影响。接受LA治疗虽然有效，但对患者和照护者而言既昂贵又耗费时间。
研究背景与问题
纯合子家族性高胆固醇血症（Homozygous Familial Hypercholesterolemia, HoFH）是一种超罕见的遗传性疾病，全球发病率约为三十万分之一。该病由关键基因（最常见的是LDL受体基因LDLR，较少见的是APOB、PCSK9和/或LDLRAP1）的双等位基因致病性变异引起，导致低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）从出生起即在血液中极度升高。HoFH的临床表现常始于儿童期，患者可能出现皮肤和肌腱黄色瘤并可伴有疼痛。未经治疗的HoFH患者发生早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）、心肌梗死、卒中及主动脉瓣疾病的风险极高，甚至可导致早期死亡。目前尚无治愈HoFH的方法，治疗目标在于降低LDL-C水平和减少ASCVD事件风险，包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂、洛美他派、evinacumab以及脂蛋白分离（Lipoprotein Apheresis, LA）等方案。尽管LA在降低LDL-C方面高效且能降低长期ASCVD和死亡风险，但它需要定期进行（通常每周或每两周一次），是一项耗时且半侵入性的操作。已有研究报告称，接受LA治疗的HoFH患者在医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS）问卷上的得分有所恶化。
除了疾病本身，非正式照护者在HoFH患者的管理中也扮演着重要角色。照护工作通常是无偿的，需要承担重大责任，可能导致照护者感到疲惫、内疚、怨恨和无助，甚至放弃收入或职业前景，从而引发孤立感和抑郁情绪。然而，关于HoFH疾病本身及LA治疗负担对照护者生活质量影响的文献证据尚不充分。
鉴于上述情况，本研究的主要目的是收集多个欧洲国家HoFH患者及其照护者的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）数据。次要目的是衡量HoFH患者的疾病负担以及因接受LA治疗而对患者和照护者造成的社会生产力损失。
研究方法与技术
这是一项横断面研究，采用在线自填问卷的方式直接从HoFH患者及其照护者处收集数据。问卷由研究人员开发，包含疾病特异性问题和经过验证的HRQoL测量工具。HRQoL通过EuroQol五维度五水平（EQ-5D-5L）量表和EuroQol视觉模拟量表（EQ-VAS）进行评估。EQ-5D-5L包含五个维度：行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，每个维度有五个等级。EQ-VAS是一个从0（想象中最差的健康状况）到100（想象中最好的健康状况）的垂直视觉模拟量表，用于记录受访者的自评健康状态。
研究共开发了两份问卷，分别针对患者和照护者，托管于Qualtrics在线平台。问卷最初以英式英语开发，并在FH Europe Foundation（一个致力于提高遗传性脂质疾病认知、理解和诊疗机会的欧洲患者网络）协助下，听取了HoFH大使（患者和照护者）的意见。随后，问卷被翻译成阿拉伯语、法语、德语、意大利语和西班牙语，并由母语人士进行审核验证。数据收集分两阶段进行：原始英文版问卷的在线招募时间为2023年4月27日至5月17日；包含其他语言版本的问卷重新发布后，通过相关国家的患者倡导组织进行招募，时间为2024年5月至8月。
患者纳入标准为：年龄≥12岁，自我报告诊断为HoFH，并能理解和使用指定语言。照护者纳入标准为：年龄≥18岁，自我报告为非正式照护者（如家庭成员、朋友等，且照护非其职业），照护对象已被诊断为HoFH。所有数据均为自我报告，诊断未独立核实。数据分析使用Stata 18软件进行。基于EQ-5D-5L的应答，采用英国、美国及国家特定的权重体系生成效用值。对于来自黎巴嫩的受访者，由于其货币极端不稳定，其成本数据被排除在跨国的成本计算之外。
研究结果
人口学特征与病情详情
共有15名患者和9名照护者完成了调查。大多数患者（8/15）年龄在25-34岁之间，所有照护者均大于35岁。患者的平均诊断年龄为6.7岁，照护者所照顾患者的平均诊断年龄为4.8岁。患者最常见的国籍是英国人（n=5），照护者最常见的国籍是美国人（n=5）。大部分患者（n=8）和照护者（n=4）是全职员工。不到一半的患者（n=6）和少数照护者（n=3）报告因自身疾病或照护职责而离开学校/工作岗位或减少了工作时间。73%的患者（11/15）和67%的照护者所照顾的患者（6/9）目前正在接受LA治疗。
HRQoL结果
患者的平均EQ-5D-5L效用得分为0.74，而照护者为0.90。患者的平均EQ-VAS得分为64/100，照护者为82/100。患者的效用得分低于年龄匹配的英国普通人群和美国成人平均水平。照护者的得分则处于正常范围。在EQ-5D-5L的各维度中，焦虑是导致两组HRQoL得分下降的主要原因。患者最常见的焦虑原因包括他们正在经历的心脏问题（如心脏病和心绞痛）、疲劳和经济压力。
根据LA治疗状态分组分析发现，目前正在接受LA治疗的患者报告的EQ-5D和EQ-VAS得分均低于未接受LA治疗的患者（EQ-5D: 0.73 vs 0.77; EQ-VAS: 59.9 vs 75.2）。进一步按治疗频率分析显示，每周接受一次LA治疗的患者报告的HRQoL得分（EQ-5D: 0.40; EQ-VAS: 45.3）显著低于接受频率较低（每两周一次或更少）的患者。
患者和照护者与LA治疗相关的成本
患者每次就诊的中位生产力损失为236.30欧元，照护者为237.64欧元。患者每次就诊的自付交通费用中位数为2.76欧元，照护者为0欧元。综合来看，患者单次LA治疗的总成本（生产力损失加自付交通费）中位数为236.30欧元，年化中位总成本为4915.80欧元。照护者陪同患者单次LA治疗的总成本中位数为242.23欧元，年化中位总成本为5161.49欧元。
讨论与结论
讨论总结
本研究的HRQoL结果表明，HoFH患者的生活质量显著低于一般人群和照护者。接受LA治疗的患者HRQoL更低，这可能是因为这部分患者病情更重，也可能是LA治疗本身的负担所致。治疗频率越高，HRQoL越低。本研究结果与此前一项荷兰的研究有所不同，后者中仅有2名患者接受LA治疗，且患者对在专门的HoFH中心治疗有很高信心。其他研究（如在土耳其和马来西亚进行的）同样报告了HoFH患者HRQoL受损，尤其是接受LA治疗的患者，尽管他们也认可治疗带来的健康益处。
研究还揭示了HoFH带来的巨大经济负担，主要由生产力损失驱动。三分之一的患者因病情不得不离开学校或减少工作时间，这与土耳其的一项全国性调查结果相似。近半数的照护者也报告因照护职责而退休、停止工作或减少工时，这导致了经济担忧。此外，研究还发现了非经济负担，如60%的患者需遵循特殊饮食，以及患者和照护者普遍存在的忧虑情绪。
本研究的局限性包括：EQ-5D-5L可能无法完全捕捉HoFH患者和照护者的HRQoL影响，特别是对照护者；未评估LA的具体类型和血管通路的影响；部分受访者不清楚交通费用；未评估HoFH相关并发症；以及由于疾病的罕见性，样本量有限，限制了亚组分析和统计推断的可能性。
研究结论翻译
本研究证明，HoFH对患者的HRQoL造成了显著的负面影响，患者报告的平均EQ-5D-5L得分低于一般人群。此外，HoFH通过对生产力的影响带来了相当大的经济负担。研究结果还凸显了照护患者对照护者的影响，受访者报告了收入损失、担忧以及不得不放弃或减少工作时间。作为当前标准治疗一部分的LA疗法在降低LDL-C方面非常有效，但同时也消耗了患者和照护者大量的时间和精力。
