《Journal of Medical Economics》：Morbidity burden and healthcare costs in idiopathic multicentric Castleman disease (BURDEN-iMCD): a retrospective population-level matched cohort analysis
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目的：特发性多中心Castleman病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）是一种罕见炎症性血液系统疾病，关于其临床和经济负担的真实世界证据有限。研究人员比较了iMCD患者与匹配对照者之间的发病率、医疗
目的：特发性多中心Castleman病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）是一种罕见炎症性血液系统疾病，关于其临床和经济负担的真实世界证据有限。研究人员比较了iMCD患者与匹配对照者之间的发病率、医疗资源利用（healthcare resource utilization，HCRU）和成本，并比较了iMCD患者诊断前与诊断后的上述指标。
材料与方法：开展了一项回顾性队列研究（Merative MarketScan研究数据库[2016年1月1日–2024年6月30日]）。采用基于索赔的算法识别iMCD患者。进行了两项分析。第一项，将iMCD患者与无iMCD的对照者基于人口学和临床特征进行倾向性评分匹配。比较了iMCD患者与对照者之间iMCD相关发病率的患病率；比较了每患者每月（per-patient-per-month，PPPM）的HCRU和医疗成本。第二项，开展了前后分析，比较iMCD诊断前6个月与诊断后6个月期间的结果，包括诊断后接受iMCD相关治疗的情况。
结果：共有140例iMCD患者和420例匹配对照者。iMCD患者的任何iMCD相关发病率（不包括原发性恶性肿瘤）的患病率更高（率比[rate ratio，RR]=6.9，95%置信区间[confidence interval，CI]=6.6–7.2）。iMCD患者的平均（标准差[standard deviation，SD]）PPPM HCRU显著高于对照者（住院就诊：0.13[0.25]对0.02[0.06]，p<0.0001；门诊医院就诊：1.63[1.77]对0.49[0.99]，p<0.0001）。iMCD患者的总平均PPPM医疗成本显著高于对照者（16,312美元[22,773美元]对2,326美元[8,064美元]，p<0.0001）。在前后分析中（n=114），29%的患者在诊断后接受了门诊医师给药的iMCD相关治疗；17%接受了司妥昔单抗（siltuximab）。诊断后期间的结果显著高于诊断前期间。
局限性：鉴于潜在的残余混杂因素和基于索赔的研究设计固有的局限性，应谨慎解读研究结果。
结论：这些研究结果表明，iMCD患者承受着较高的临床和经济负担，且诊断后期间的负担更高。此外，大多数患者未接受治疗，且少数患者接受了司妥昔单抗，这可能提示存在未满足的需求。
特发性多中心Castleman病（iMCD）的临床与经济双重负担：一项基于美国真实世界数据库的匹配队列研究解读
一、研究背景与目的
特发性多中心Castleman病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）是Castleman病（Castleman disease，CD）的一种亚型，属于罕见的细胞因子驱动的血液系统炎症性疾病，以多中心淋巴结肿大和系统性炎症为特征。2018年，美国iMCD的估计患病率为每百万人9.7例。患者面临显著的临床负担，疾病活动度波动，临床表现异质性大，可从轻微症状到危及生命的多器官功能障碍，伴有显著的血液学和系统性发病。由于临床表现常与自身免疫性疾病、恶性肿瘤和感染性疾病重叠，诊断不确定性突出，确诊前需经多次专科就诊和全面检查以排除其他疾病。诊断时间变异大，罕见情况下从症状出现到确诊可长达10年。2016年之前，缺乏疾病特异性诊断编码限制了行政数据库中iMCD患者的准确识别。CD特异性国际疾病分类第十版（International Classification of Diseases, Tenth Revision，ICD-10）编码（D47.Z2）的引入及iMCD国际共识诊断标准的建立，使真实世界数据库中的病例识别更加可靠。然而，关于iMCD相关发病率谱和医疗资源利用（healthcare resource utilization，HCRU）的理解仍不完整，经济负担也缺乏充分描述。有限的真实世界证据可能导致了及时诊断和优化患者护理方面的未满足需求。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）信号失调与症状发病机制相关，为IL-6靶向治疗提供了依据。司妥昔单抗（siltuximab）于2014年获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗人疱疹病毒-8型（human herpes virus-8，HHV-8）阴性和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阴性的iMCD患者，是指南推荐且唯一获批的一线治疗药物。然而，近期美国真实世界研究估计，接受司妥昔单抗治疗的iMCD患者不足25%，凸显了指南推荐与实际临床实践之间的显著差距。基于此，本研究旨在提供更新且更严格的发病率负担评估，并首次估计iMCD的经济负担，通过比较iMCD患者与匹配对照队列之间以及iMCD队列内部诊断前后的发病率、HCRU和成本，量化iMCD的临床和经济负担。
二、研究设计与方法概述
研究人员利用Merative MarketScan研究数据库开展回顾性队列研究，该数据库包含2016年1月1日至2024年6月30日期间美国超过6600万商业或Medicare Advantage及Medicare补充保险计划参保者的行政医疗索赔数据。iMCD队列采用基于索赔的组合算法识别，整合了已发表的基于索赔的算法要素、iMCD诊断标准的索赔要素、治疗信息以及排除潜在iMCD模拟疾病的条件。对照队列为2016年1月1日至2024年6月30日期间无CD或淋巴结肿大诊断记录的患者。iMCD患者与对照者按1:3比例基于年龄、性别、保险类型、地理区域、索引年份和Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index，CCI）进行倾向性评分匹配。研究开展了两组分析：匹配队列分析比较iMCD患者与匹配对照者的临床和经济结果；前后分析在iMCD队列亚组中比较诊断前6个月与诊断后6个月的临床和经济负担。iMCD相关发病率分为器官功能障碍（包括血液学异常、肾功能障碍、呼吸功能障碍或间质性肺病[interstitial lung disease，ILD]、心力衰竭）、血栓事件和原发性恶性肿瘤三类。采用率比（rate ratio，RR）和95%置信区间（confidence interval，CI）比较发病率，采用t检验比较每患者每月（per-patient-per-month，PPPM）的HCRU率和平均医疗成本。前后分析采用McNemar检验和配对t检验。
三、主要研究结果
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iMCD患者与匹配对照者的比较
共140例患者符合iMCD诊断标准并匹配至420例对照者。iMCD患者平均年龄49.5岁（SD=18.6），52%为男性，84%为商业保险。匹配后队列间人口学和临床特征均衡。iMCD队列的任何iMCD相关发病率（不包括原发性恶性肿瘤）率比对照队列高6.9倍（RR=6.9[95% CI=6.6–7.2]，p<0.0001）。具体而言，iMCD患者的器官功能障碍和血栓事件率比对照者高4.7倍（RR=4.7[95% CI=4.4–5.0]，p<0.0001），贫血率高6.4倍（RR=6.4[95% CI=6.1–6.7]，p<0.0001），肾功能障碍、呼吸功能障碍或ILD、血小板减少、心力衰竭和髓系恶性肿瘤的率比也显著升高。iMCD队列的平均HCRU显著高于匹配对照队列，包括住院（IP）就诊（0.13[SD=0.25]对0.02[SD=0.06] PPPM，p<0.0001）和门诊（OP）医院就诊（1.63[SD=1.77]对0.49[SD=0.99] PPPM，p<0.0001）。平均全因医疗成本显著高于对照队列（16,312美元[SD=22,773美元]对2,326美元[SD=8,064美元]，p<0.0001），主要贡献来自IP成本和OP医院成本。平均发病率相关成本也显著高于对照队列。
- 2.
iMCD患者诊断前后的结果比较
前后分析纳入114例至少有6个月随访的iMCD患者。在iMCD诊断后前6个月内，29%的患者接受了任何OP医师给药的iMCD治疗，包括17%接受司妥昔单抗、12%接受利妥昔单抗（rituximab）、3%接受托珠单抗（tocilizumab）和1%接受化疗，类别之间不互斥。诊断后期间任何iMCD相关发病率（不包括原发性恶性肿瘤）的患病率显著高于诊断前（68%对57%，p=0.020）。诊断后期间的全因HCRU显著高于诊断前，包括IP就诊（0.74[SD=0.97]对0.41[SD=0.77]，p=0.002）和OP诊室就诊（10.23[SD=5.88]对7.03[SD=5.12]，p<0.0001）。总全因医疗成本从诊断前的49,311美元（SD=94,418美元）增至诊断后的114,027美元（SD=165,096美元）（p<0.0001），其中iMCD相关成本为58,219美元（SD=122,438美元）。发病率相关成本在诊断后期间显著高于诊断前。
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敏感性分析
敏感性分析队列（N=61）中，16%的患者在诊断后期间接受了OP医师给药的iMCD治疗，其中8%接受司妥昔单抗。诊断后期间74%的患者有任何iMCD相关发病率（不包括原发性恶性肿瘤），平均IP就诊0.77次（SD=0.99），OP诊室就诊8.97次（SD=5.85）。诊断后期间总全因医疗成本为106,858美元（SD=176,086美元）。敏感性分析结果与主要分析方向一致。
四、讨论与结论
本研究首次在美国评估了iMCD管理的经济负担。研究识别出140例iMCD患者的稳健真实世界队列，代表了该罕见疾病规模最大的全国性研究。研究发现iMCD患者的发病率负担仍然很高，器官功能障碍和血液学并发症相关的发病率显著升高，并伴随更高的HCRU和可观的医疗成本。尽管存在可用的治疗选择，但诊断后6个月内接受可识别的OP医师给药iMCD相关治疗的患者不足30%，仅六分之一患者接受了指南推荐且唯一FDA批准的司妥昔单抗治疗，提示存在实质性未满足的治疗需求。诊断后6个月平均全因医疗成本达114,027美元，为理解iMCD的经济负担提供了重要参考。研究局限性包括MarketScan数据库主要覆盖雇主赞助的商业或Medicare保险人群、索赔数据可能低估通过专业药房或患者援助项目获得的治疗、无法排除诊断错误分类、前后分析要求6个月随访可能引入选择偏倚，以及尽管匹配仍可能存在残余混杂。研究结论指出，iMCD是一种罕见的多系统炎症性疾病，对患者和医疗系统均造成实质性临床和经济负担，尤其在诊断后期间。研究结果强调了及时诊断和适当启动指南推荐的IL-6靶向治疗的必要性，这可能降低疾病负担并改善患者结局。提高对iMCD诊断标准和治疗指南的认识，有助于简化诊断流程并促进患者获得指南推荐的治疗。未来需要更广泛患者群体中的进一步研究，以更全面地表征疾病负担、治疗模式以及长期临床和经济结局。
