神经发育障碍青少年流涎术后前部流涎严重程度的多变量预后预测模型：原理验证研究

《American Journal of Otolaryngology》：Predicting drooling severity after surgery in youth with neurodevelopmental disabilities: development of a proof-of-principle multivariable prognostic model

　　

本研究为流涎手术（drooling surgery）后结局的术前预测提供了原理验证（proof of principle）。在进一步细化与外部验证（external validation）后，该模型可能通过估计选定手术方式术后的前部流涎（anterior drooling）严重程度，支持共享决策（shared decision-making）。研究识别出既往未被认识的与术后流涎结局（postoperative drooling outcomes）相关的特征。

流涎（drooling/sialorrhea）是神经发育障碍（neurodevelopmental disabilities, NDD）青少年常见且负担沉重的症状，前部流涎可致口周刺激和社交隔离，后部流涎可致窒息和吸入性肺炎。病理流涎多与脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）等所致口咽吞咽受损有关，其严重程度受粗大运动功能、球部与面部肌力及控制、牙合、闭口和姿势等多因素影响，反流、癫痫、便秘、牙科问题及抗癫痫药或抗精神病药使用亦可能相关。现有干预包括行为与言语治疗、系统性抗胆碱能药、超声引导下A型肉毒神经毒素（botulinum neurotoxin type A, BoNT-A）注射及手术；手术多用于非侵入性和药物治疗不足且需长期缓解者，主要针对下颌下腺。研究人员所在中心评估了下颌下腺切除术（submandibular gland excision, SMGE）、下颌下腺导管重定位（submandibular duct relocation, SMDR）和下颌下腺导管结扎（submandibular duct ligation, SDL）；SMDR被视为前部流涎首选，成功率约80%，但咽部吞咽困难、进展性疾病或后部流涎迹象者禁忌，此类情况可考虑SMGE或SDL。尽管总体有效，术后结局和照护者满意度仍变异明显，持续流涎和复发并不少见；既有决策流程图仍难充分处理异质性。既往与持续流涎相关的因素包括性别、基础疾病、粗大运动功能分类系统（Gross Motor Function Classification System, GMFCS）评分差、发育年龄、苯二氮?类或神经阻滞剂使用、胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）、头前屈、舌前突、闭唇差和极重度言语障碍（very severe speech disorder, VSSD），但样本量有限、人群异质、结局二分类编码及预测因子时间变异妨碍稳健模型开发。为此，研究人员基于大型NDD流涎手术队列开发多变量预后预测模型，旨在为术前共享决策提供工具，改善患者选择、提高满意度并减少非治疗性手术及不必要负担。研究为原理验证，回顾性分析荷兰Nijmegen Saliva Control Clinic（荷兰三级护理中心，全国性大型流涎手术公共诊所）2000年1月至2023年3月前瞻性收集的假名化数据库；纳入首次因流涎行SMGE、SMDR或SDL者，排除NDD进展、基线前其他诊所流涎手术、初次手术附加腮腺导管结扎及电子健康记录中登记反对数据用于研究者。数据库1007例中311例手术，排除29例既往手术或数据异议、55例基线VAS缺失或失访，最终227例。基线中位年龄12.9岁，手术中位年龄14.0岁，女性37.4%。结局为照护者报告的32周随访前部流涎视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS），0（无流涎）至100（极严重），基线VAS纳入模型。主要方法（不超过250字）：由言语治疗师、耳鼻喉外科医师、儿童神经科医师和研究者组成多学科团队，依据文献和专家意见选择候选预测因子，并以有向无环图（directed acyclic graph, DAG）梳理临床关系；缺失值<0.1%且为随机缺失，采用马尔可夫链蒙特卡洛多重插补（10次）；以多变量线性回归建模，向后选择获得简约模型（R²变化和P≤0.2）；对VAS/100行反正弦变换；以1000次bootstrap进行内部验证，评估校准斜率、R²、均方根误差和平均绝对误差；使用IBM SPSS Statistics 29和R 4.6.0。研究结果如下。3.1 Participants：227例纳入，201例候选预测因子完整，候选预测因子缺失0.95%，缺失模式见于言语语言评估项目，按随机缺失处理并行10次多重插补，且插补线性模型未纳入结局以防过拟合。3.2 Model development and specification：对27个候选预测因子行多变量线性回归，初始合并R²=0.26、校正R²=0.15；向后选择得15个预测因子的简约模型，对VAS行反正弦变换后合并R²=0.26、校正R²=0.21，Cook距离均<0.5。最终模型纳入手术年龄、基线VAS、流涎类型、手术类型、居住情况、NDD类型、VSSD、移动状态、解痉药或其他抗胆碱能药、泻药或促动力药、口含行为、严重吞咽困难、口腔吸吮与推进能力异常及GERD；其中手术年龄较小、基线VAS较高、选择SMGE/SDL而非SMDR、痉挛型/痉挛-肌张力障碍型CP、可步行（GMFCS I–III）、使用泻药或促动力药、严重吞咽困难及口腔吸吮与推进能力异常与较差预测结局相关（方向按模型系数）。3.3 Model performance：模型可解释32周VAS变异的21%（未校正26.4%），估计值合并标准误0.35，合并标准差0.68，个体估计平均标准差0.17；Hayes调节分析未发现相关交互项。3.4 Internal validation：表观校准斜率为1，经bootstrap乐观校正后为0.86，提示预测平均约14%过于极端；乐观校正R²=0.16（表观0.26），并报告均方根误差、平均绝对误差及校准曲线。3.5 Risk group exploration：主模型输出连续预测VAS，不进行离散风险分层；仅作示例性事后分析，将预测与观察VAS按候选阈值同时二分类，最有利阈值组合为预测VAS=67（反正弦0.73），敏感度0.98、特异度0.33、阳性预测值0.81、阴性预测值0.86；该阈值在同一开发数据集内派生和评价，无独立临床参照或外部验证，属假设生成而非已验证分类方法。讨论部分总结：该研究提出并验证了多变量预后模型用于术前估计NDD青少年前部流涎手术后32周VAS的原理可行性，但预测性能边际，当前不能用于个体临床决策，必须进一步细化并行外部验证；模型仅在手术患者中开发，不能作为是否手术的决定因素。与既往研究一致，较小手术年龄及痉挛型/痉挛-肌张力障碍型CP与较差获益相关；新识别的预测特征包括较高基线VAS、SMGE/SDL而非SMDR、严重吞咽困难、口腔吸吮与推进能力异常、泻药或促动力药使用及可步行状态，均应视为预测特征而非因果证据。优势包括20余年单中心数据库、前瞻记录、缺失少、DAG辅助候选预测因子选择及14.5例/预测因子的比例；局限包括预测性能有限、流涎多因且照护者期望等未测、连续VAS覆盖维度有限、SMGE与SDL合并及SMDR亚组较窄带来的残余差异和效应恒定假设未正式检验、术前治疗未标准化、临床变量非专为预测收集及观察者/生物学变异。建议未来采用患者特异性流涎结局（如Saliva Control Measure）、纳入更多预测因子/交互/非线性关系、采用LASSO等惩罚回归、外部验证和多中心合作，并可在验证后嵌入电子健康记录以辅助共享决策。研究结论部分翻译：本研究证明，利用常规收集的临床特征构建多变量线性模型，对术后32周前部流涎严重程度进行有意义的预测是可行的；其中若干特征此前未被描述与该人群手术结局相关。该原理验证未进行外部验证，当前形式不应指导个体临床决策；研究人员积极邀请其他管理中心合作开展外部验证，并认为多中心合作较单中心重复更可能形成经验证、可临床应用的模型。该模型并非用于决定选择何种术式，而是在术式已临床选定后估计预期结局；进一步细化和验证后，此类估计可支持个体化判断预期获益是否足以推进手术或应考虑更保守方案，同时临床沟通中仍须强调任何个体预测的固有不确定性，并讨论患者特异性状况、共病和个人期望等其他影响因素。