肝移植新格局：候选者演变、新技术与个体化诊疗

《Annals of Hepatology》：The new landscape of liver transplantation: Evolving candidates, new technologies, and personalized care

　　

肝移植（LT）正进入一个由疾病流行病学、候选者复杂性、供体利用和移植后管理变化所塑造的新时代。病毒性肝炎相关肝硬化的减少，伴随代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关肝病（ALD）和肝细胞癌（HCC）的增多，已使LT等待名单人群转变为更年长、更衰弱且心脏代谢更复杂的人群。同时，循环死亡后捐献（DCD）和机器灌注正在扩大供体池并重新界定移植物适用性的边界。候选者选择也正在超越传统的基于诊断的标准，越来越多地接受对经仔细选择的ALD患者实施早期LT、对慢加急性肝衰竭（ACLF）实施基于效用（utility）的移植，以及生物学驱动的移植肿瘤学；其中HCC已确立，而选择性肝内胆管癌（iCCA）和不可切除结直肠肝转移（CRLM）适应证仍处于研究阶段。并行地，人工智能（AI）和机器学习（ML）正被开发为用于候选者评估、等待名单优先级排序、供受者匹配和移植后结局预测的决策支持工具；但前瞻性验证和临床影响证据仍然有限。免疫抑制正面临类似转变，从标准化的终身暴露转向个体化、监测下的最小化和免疫学风险分型，而完全撤药和操作耐受仍限于专门方案内经过高度选择的受者。在本观点文章中，研究人员认为，LT的未来将取决于将生物学储备、疾病行为、移植物质量和预期生存获益整合进透明、多学科决策。核心挑战将是在保持移植可及公平性的同时，将创新转化为持久临床获益。

该文关注肝移植（LT）进入新阶段后的核心矛盾。研究背景是：病毒性肝炎相关肝硬化负担下降，而代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关肝病（ALD）和肝细胞癌（HCC）增多，使等待名单人群更年长、更衰弱且心脏代谢更复杂；循环死亡后捐献（DCD）和机器灌注扩大了供体池并改变移植物适用性边界；候选者选择正从传统诊断标准转向基于早期LT、效用和肿瘤生物学的评估；人工智能（AI）/机器学习（ML）被探索用于决策支持；免疫抑制正从标准化终身暴露转向个体化监测下最小化和免疫学风险分型。现有问题包括：ACLF动态变化导致获益与徒劳难以区分，肥胖仅用体重指数（BMI）评估风险不足，衰弱与肌少症需多维评估，移植肿瘤学扩展需平衡公平，DCD缺血风险需防治，免疫抑制减量可能隐藏亚临床排斥，AI缺乏前瞻验证和临床影响证据。研究人员以观点文章形式整合上述领域证据，提出未来LT应围绕生物学储备、疾病行为、移植物质量、免疫学风险和预期生存获益进行透明、多学科决策；其意义在于将创新转化为可测量且可持续的临床获益，同时保持移植可及公平性。

关键方法概括：该文为观点性文章（Perspective），非原始实验研究；原文未提供系统检索策略，未注明样本队列来源，亦不涉及试剂、培养或质粒构建等操作步骤。研究人员按当代LT主要挑战选择主题，整合疾病流行病学、候选者选择（ALD、ACLF、肥胖与代谢共病、衰老与衰弱、移植肿瘤学）、供体与保存创新（DCD、机器灌注）、免疫抑制创新（最小化、操作耐受、免疫检查点抑制剂[ICI]）及AI/ML应用等证据进行论述。

研究结果如下。1. 肝移植场景中的流行病学变化（Changing epidemiology in the LT setting）：基于流行病学与临床证据总结，LT人群已变为更年长、更衰弱、代谢和心血管更复杂；DCD和机器灌注扩大供体利用，候选者扩展至ACLF和部分既往禁忌恶性肿瘤；核心从识别终末期肝病转为判断谁可获得有意义的生存获益并保持分配公平。1.1. 酒精相关肝病：超越六个月规则（Alcohol-related liver disease: Beyond the six-month rule）：基于现有证据总结，传统“六个月规则”预测持续戒酒不完美，结构化心理社会评估（如Stanford Integrated Psychosocial Assessment for Transplantation）和客观生物标志物（如phosphatidylethanol）提高评估准确性；经仔细选择且心理社会状况良好者可获得生存获益，移植后复发率与长期戒酒者相近；候选评估应结合复发风险、心理稳定、成瘾照护参与和预期移植后获益，并纵向整合成瘾照护。1.2. 慢加急性肝衰竭：对紧急移植需求增加（Acute-on-chronic liver failure: Increasing demand for urgent transplantation）：多项研究显示ACLF 1级和2级LT有显著生存获益，经仔细选择的ACLF 3级也可获得可接受结局；问题转为谁可能获益、谁可能徒劳；ACLF为动态综合征，需短间隔重复评估；高龄、肥胖、糖尿病、门静脉血栓、呼吸或循环衰竭提示风险增加；EASL-CLIF、NACSELD和APASL定义与分级不同影响比较；现有预后模型多基于回顾性数据需验证；应结合及时可及、基于效用的选择、动态评估和早期识别无获益者。1.3. 肥胖与代谢共病（Obesity and metabolic comorbidity）：MASLD成为主要指征后等待名单代谢更复杂；证据显示中度BMI升高不持续恶化结局，但重度肥胖尤其BMI ≥40 kg/m²与围手术期并发症和死亡增加相关，证据异质；BMI不能单独代表晚期肝病真实风险，应评估内脏脂肪、肌少症、胰岛素抵抗、心血管储备和功能状态；代谢优化为核心，生活方式和营养为基石；GLP-1受体激动剂在肝硬化证据有限，失代偿者被排除于随机试验，观察数据未提示增加失代偿但不足以证明其作为LT候选者减重治疗的安全有效性；快速减重可加重营养不良、肌少症和瘦体质量丢失，需密切监测；减重手术尤其袖状胃切除可能使经选择候选者获益，但取决于选择、时机和路径整合。1.4. 肝移植人群中的衰老与衰弱（Aging and frailty in the liver transplant population）：平均年龄上升；单纯年龄不能完整估计风险，经仔细选择的老年受者可获得可接受结局，部分研究可与年轻患者相比，故反对 rigid age cutoffs；应采用代谢健康、体力表现、神经认知、心理韧性和社会支持等多维生物与功能年龄评估；衰弱是等待名单死亡、术后并发症和住院延长的重要预测因素，衰弱为多维生理储备下降，肌少症更特指骨骼肌质量、力量或功能丢失；Liver Frailty Index和Fried Frailty Phenotype可标准化评估，应纳入当代移植评估；尚需研究如何将衰弱、肌少症和功能储备整合进预后模型、分配框架和干预。1.5. 移植肿瘤学（Transplant oncology）：HCC早期形态标准如Milan criteria仍是基础，但形态不足以捕捉移植后肿瘤风险；治疗反应、生物标志物和纵向肿瘤行为补充大小和数目；符合验证标准的HCC LT为既定标准，生物学变量细化而非替代形态框架；iCCA分两种场景：肝硬化中 very early iCCA（通常单发≤2 cm，常为 explant病理偶发）回顾性研究显示结局良好，支持前瞻评估但非标准；局部晚期不可切除iCCA对新辅助治疗持续稳定或反应者，小样本前瞻和回顾队列结果鼓舞，但应限于有经验中心高度选择患者并尽量在前瞻方案内；不可切除CRLM中，随机TransMet trial显示高度选择患者LT联合化疗较单纯化疗有显著生存获益，但需细化选择并在更大独立研究确认；移植肿瘤学正走向结合肿瘤生物学、精准医学和预测工具的多学科模型，扩展需平衡公平分配，生存获益仍为中心原则。2. 供体与保存创新（Donor and preservation innovations）：DCD扩大是对器官短缺和等待名单死亡的重要回应；DCD移植物经历温缺血，传统上与缺血再灌注损伤、原发性无功能、胆道并发症、急性肾损伤、早期移植物丢失和移植物生存较差相关；但拒绝器官也有临床后果，合适候选者接受DCD可能较拒绝并等待脑死亡后捐献（DBD）获得生存获益；DCD不应仅视为边缘器官，而是扩大LT可及性的策略；比较研究未一致显示DCD受者急性或慢性排斥更高，灌注液分析提示炎症主要来自先天免疫激活而非适应性同种免疫增强；主要挑战是早期移植物损伤防治；常体温机器灌注（NMP）以含氧血性灌注液维持近生理温度，可功能评估、治疗干预和延长保存，优势为活力检测和后勤灵活性，但成本、技术复杂性和长期获益不确定限制推广；低温氧合灌注（HOPE）靶向线粒体再灌注损伤机制，降低氧化应激、活性氧和损伤相关分子模式释放，恢复细胞ATP并减弱下游先天免疫激活；meta分析提示动态灌注尤其HOPE与早期移植物功能障碍和胆道并发症减少相关，并可能较静态冷保存降低急性排斥；结论是DCD缺血风险日益可测可调，额外移植可及可能为等待患者带来生存获益。3. 免疫抑制创新（Immunosuppression innovations）。3.1. 免疫抑制最小化（Immunosuppression minimization）：终身免疫抑制仍是标准，但累积毒性是长期疾病重要决定因素，包括感染、肾毒性、代谢并发症和新发恶性肿瘤；LT多中心数据显示非皮肤新发恶性肿瘤5年累积发生率6.2%、10年11.6%、15年16.3%；最小化为监测下降低药物暴露同时继续维持治疗，不同于以操作耐受为目标的完全撤药；低免疫风险受者长期护理中日益采用；排斥风险第一年后总体下降，但LIFT和OPTIMAL试验提示结构化减量通常应在第3年后考虑，≤50岁受者至少6年更保守；自身免疫肝病、近期急性或慢性排斥或显著基线组织学异常（界面性肝炎、晚期纤维化）应避免或谨慎；减量可能暴露静默移植物损伤，稳定且肝功能正常受者中约30–35.8%存在纤维炎症病变，22.1%可能有仅活检可测的中重度同种免疫损伤；钙调神经磷酸酶抑制剂暴露不足可促发新发class II供者特异性抗体（DSA），尤其anti-DQ抗体，与移植物失败和死亡相关；持续低度炎症可致进展性纤维化，2年内报告达18%；最小化应个体化暴露控制并结合移植物功能、DSA和纤维化纵向评估，活检用于选择病例。3.2. 操作耐受（Operational tolerance）：定义为无维持免疫抑制至少1年且移植物功能稳定、组织学完整；前瞻多中心数据显示真正耐受仅约16%的选择受者，近28%可无药超过1年，但部分因持续组织学炎症不符合真正耐受；移植后时间是最强临床预测因素，LT后超过10.6年开始撤药成功率较高，前6年内撤药成功可能性低；撤药时年龄较大可能有利；撤药期间急性排斥仍常见但多轻且可逆，严重排斥少数；尽管细胞和分子分型进展，尚无生物标志物可在常规实践可靠识别耐受受者；研究应优先验证非侵入多组学方法区分真正免疫静默与亚临床移植物炎症；完全撤药应限于满足严格临床、免疫和组织学标准并在专门方案内的受者。3.3. 免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）：移植前ICI暴露是移植肿瘤学与免疫学交界的重要挑战；ICI可提供肿瘤控制并促进降期，但抑制PD-1/PD-L1和CTLA-4通路可能破坏移植物耐受；系统综述和个体患者meta分析报告既往暴露者LT后急性T细胞介导排斥26.4%；较低排斥风险与受者年龄较大、ICI暴露较短和washout间隔超过4周相关，总生存与未暴露队列相当；风险可能随ICI类别不同，PD-1抑制剂风险似高于PD-L1或CTLA-4抑制剂，但比较证据有限；证据支持选择性而非禁止性策略，但无通用安全washout间隔；至少4周为务实最低值，国际回顾队列发现<30天和30–50天间隔排斥率高于>50天，故临床和肿瘤学可行时更长间隔可能更优；时机应结合药物和ICI类别、累积暴露、移植紧迫性、计划免疫抑制方案和受者免疫风险个体化，并由多学科移植肿瘤团队决策；未来需验证肿瘤获益和同种免疫风险生物标志物，候选标志物包括肿瘤PD-L1表达、突变负荷和免疫细胞谱，仍处于研究阶段；联合ICI方案因可能放大免疫激活和毒性需特别谨慎；目标不是常规围移植ICI使用，而是个体化肿瘤和免疫管理中有选择地纳入。4. 肝移植中的人工智能（Artificial intelligence in liver transplantation）：AI尤其ML正被探索用于候选者评估、等待名单优先级排序、供受者匹配和移植后随访；候选评估中可结构化衰弱、合并症、心理社会脆弱性、肿瘤风险和社会健康决定因素，但候选选择离不开伦理判断、地方分配政策和多学科专业，AI应提供透明输入和可解释输出并支持而非替代移植团队讨论；ML可细化等待名单风险，MELD仍是90天死亡稳健预测因子，但静态实验室变量不能完整捕捉反复失代偿、衰弱和快速变化轨迹尤其ACLF，也不直接估计移植后生存；MELD 3.0改善校准并处理部分局限，但分配规则和例外路径国际不同；ML纳入纵向实验室趋势、合并症和时间事件在部分队列判别优于MELD，但跨环境不一致，且与常规模型预测因子重叠时增益可能下降；ML应作为MELD优先排序的潜在补充而非替代。供受者匹配中，移植效用取决于移植物质量、受者严重度和操作因素复杂交互，常规评分DRI、D-MELD、SOFT、BAR和ID2EAL仅部分代表；活体和DCD早期研究提示ML可能改善移植物生存预测，但尚未证明ML指导匹配可改善分配决策或患者结局。移植后ML被研究用于预测早期移植物失败、胆道并发症、疾病复发、有害酒精使用、糖尿病和心血管事件；预测只有在导致明确行动如靶向监测或预防干预时才有临床价值；主要差距已不是模型开发而是临床效用证据，多数研究为回顾性、单中心或注册数据库，少有时间与地理外部验证、前瞻silent-phase评估或影响分析；实施前模型需证明校准和可移植性、缺失数据和dataset shift透明处理、不同人群和疾病组公平性、工作流整合及相对常规多学科照护的额外价值；仅预测准确性不足以支持高风险决策，除非输出可解释、可审计、临床可操作且公平；在前瞻验证和影响研究出现前，AI应增强而非自动化选择、分配和移植后管理。

讨论与结论部分总结：作者强调LT正从静态、基于诊断的决策转向以生物学储备、疾病行为、移植物质量、免疫学风险和预期生存获益为中心的个体化模型；AI工具、机器灌注、移植肿瘤学和生物标志物指导的免疫抑制均有改善个体化潜力，但临床价值取决于适当验证和谨慎整合进多学科实践，并需保持透明、问责和公平。研究结论部分翻译：肝移植格局正迅速变化。候选者特征日益复杂，移植物利用正通过DCD移植和机器灌注扩大，肿瘤适应证正通过肿瘤生物学视角重新考虑，移植后照护正转向个体化免疫抑制。跨这些领域方向一致：LT正超越静态、基于诊断的决策，转向以生物学储备、疾病行为、移植物质量、免疫学风险和预期生存获益为中心的模型。未来核心挑战是确保创新转化为患者和移植物结局改善，同时不损害透明性、问责制或公平性。基于AI的工具、机器灌注、移植肿瘤学和生物标志物指导的免疫抑制均有潜力改善个体化，但其临床价值将取决于适当验证和谨慎整合进多学科实践。最终，创新应由其提供可测量且可持续获益并保持移植公平可及的能力来评判。