《Journal of Clinical Oncology》：Hypofractionated Versus Conventionally Fractionated Postmastectomy Radiotherapy With Internal Mammary Node Irradiation for High-Risk Breast Cancer (HypoMast-IMNI): A Randomized Phase III Trial
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目的：当需要覆盖内乳淋巴结（internal mammary nodes, IMN）时，乳房切除术后放疗（postmastectomy radiotherapy, PMRT）中大分割方案的有效性和安全性仍有待证实。本研究评估了大分割放疗（hypofractio
目的：当需要覆盖内乳淋巴结（internal mammary nodes, IMN）时，乳房切除术后放疗（postmastectomy radiotherapy, PMRT）中大分割方案的有效性和安全性仍有待证实。本研究评估了大分割放疗（hypofractionated radiotherapy, HypoRT）在高风险、可手术乳腺癌患者接受PMRT并同期行内乳淋巴结照射（internal mammary node irradiation, IMNI）中的应用。
方法：在这项III期非劣效性试验中，符合条件的乳房切除术后高风险患者（包括pT1-4N2-3、pT3-4N1或pT1-2N1合并额外高风险因素）被随机分配（1:1）接受HypoRT（42.56 Gy/16次）或常规分割放疗（conventionally fractionated radiotherapy, ConvRT；50 Gy/25次），两者均以胸壁和区域淋巴结（包括IMN）为靶区。主要终点为局部区域复发（locoregional recurrence, LRR）。次要终点为无远处转移生存（distant metastasis-free survival, DMFS）、乳腺癌无复发生存（breast cancer recurrence-free survival, BCRFS）、无病生存（disease-free survival, DFS）、总生存（overall survival, OS）及治疗相关毒性。该试验已在ClinicalTrial.gov注册（标识号：NCT03856372）。
结果：2018年9月至2022年7月期间，1,494例患者被随机分配。在改良意向性治疗人群（n = 1,429）中位随访58.1个月后，HypoRT组的5年LRR累积发生率为1.7%（95% CI，0.9至2.9），ConvRT组为2.2%（95% CI，1.3至3.5）（风险比[hazard ratio, HR]为0.69 [95% CI，0.32至1.51]），符合非劣效性标准（P = .017）。两组的5年DMFS、BCRFS、DFS或OS均无显著差异。HypoRT组3级急性皮肤毒性显著更低（1.7% v 12.2%，P < .001）。两组≥2级放射性肺炎和肺纤维化发生率均较低且相当，未记录到缺血性心脏事件。
结论：对于需要PMRT联合IMNI的高风险、可手术乳腺癌患者，16次HypoRT方案在局部区域控制方面不劣于ConvRT，具有更优的急性毒性谱，并展现出优异的心肺安全性。
论文解读
一、研究背景与目的
乳房切除术后放疗（postmastectomy radiotherapy, PMRT）是高危乳腺癌管理的基石。里程碑式随机试验和Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group荟萃分析已证实，PMRT可显著改善淋巴结阳性患者的局部区域控制和生存，尤其是存在其他高危临床病理特征时。长期以来，PMRT的标准方案为常规分割放疗（conventionally fractionated radiotherapy, ConvRT），即45.0～50.4 Gy、单次1.8～2.0 Gy、分5～6周完成，其理论依据是晚反应组织的α/β比值（<5 Gy）低于肿瘤（约10 Gy），小分割更有利于治疗窗。然而，后续证据显示乳腺癌的α/β比值约为4 Gy，与晚反应组织相似，为大分割放疗（hypofractionated radiotherapy, HypoRT）提供了理论基础。大分割放疗在保乳术后已被大型随机试验确立为标准方案，但在乳房切除术后，尤其是需要照射内乳淋巴结（internal mammary node, IMN）时，由于缺乏高水平证据，其应用仍较谨慎。既往一项重要试验虽报道了非劣效结果，但受限于技术陈旧且未包含IMN照射。因此，针对IMN这一邻近心脏和肺等关键器官的靶区，大分割放疗的安全性仍存疑虑。HypoMast-IMNI试验正是为评估16次大分割方案在需要区域淋巴结照射（含IMN）的乳房切除术后患者中是否不劣于常规分割方案而设计，并采用当代放疗技术。
二、研究方法概述
该试验为前瞻性、随机、开放标签的III期非劣效性试验（FDRT-BC008，HypoMast-IMNI），在复旦大学上海癌症中心开展。入组患者为18～70岁女性，接受乳房切除术且切缘阴性、腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection, ALND）≥10枚，病理分期为pT1-4N2-3、pT3-4N1或pT1-2N1合并至少一项高风险因素（年龄<40岁、组织学3级、淋巴血管侵犯、激素受体阴性或人表皮生长因子受体2[human epidermal growth factor receptor 2, HER2]过表达）。排除接受新辅助化疗、隐匿性双侧乳腺癌等患者。患者按1:1随机分配至HypoRT组（42.56 Gy/16次）或ConvRT组（50 Gy/25次），靶区包括胸壁和区域淋巴结（未清扫的腋窝、锁骨上及第1～3肋间IMN）。放疗技术为简化调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）或容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy, VMAT），左乳癌患者选择性采用深吸气屏气（deep inspiration breath hold, DIBH）。主要终点为局部区域复发（locoregional recurrence, LRR），次要终点包括无远处转移生存（distant metastasis-free survival, DMFS）、乳腺癌无复发生存（breast cancer recurrence-free survival, BCRFS）、无病生存（disease-free survival, DFS）、总生存（overall survival, OS）和毒性。非劣效界值设定为HR <1.61，计划入组1,494例。
三、主要研究结果
1. 患者特征与治疗实施
2018年9月至2022年7月，共1,494例患者入组并随机分配。排除65例后，改良意向性治疗人群为1,429例（HypoRT组716例，ConvRT组713例）。两组基线特征均衡，中位年龄49岁，94.3%为浸润性导管癌，62.8%为pT2期，57.1%为pN1期，分子分型以激素受体阳性/HER2阴性为主（52.5%）。99.9%患者接受辅助化疗，绝大多数采用含蒽环类和紫杉类方案；激素受体阳性者均接受内分泌治疗，HER2阳性者均接受抗HER2治疗。放疗技术以简化IMRT为主（约90%），DIBH用于21.2%左乳癌患者，无患者接受胸壁或瘢痕加量。
2. 疗效终点
中位随访58.1个月，共发生26例LRR事件（HypoRT组11例，ConvRT组15例）。HypoRT组5年LRR累积发生率为1.7%（95% CI，0.9～2.9），ConvRT组为2.2%（95% CI，1.3～3.5），HR为0.69（95% CI，0.32～1.51），非劣效性检验P = .017，符合预设标准。两组5年DMFS（92.3% v 92.7%，HR 1.00，P = .987）、BCRFS（91.8% v 92.3%，HR 0.99，P = .980）、DFS（88.5% v 89.4%，HR 1.05，P = .769）和OS（95.1% v 96.1%，HR 1.21，P = .476）均无显著差异。按T/N分期、分子分型、年龄等关键因素进行的亚组分析中，HypoRT对LRR的影响与主要分析一致。
3. 安全性终点
未发生4级毒性或治疗相关死亡。HypoRT组3级急性皮肤毒性显著低于ConvRT组（1.7% v 12.2%，P < .001），1～2级皮肤瘙痒和疼痛也显著更低。晚期1～2级皮肤色素沉着在HypoRT组显著减少（P = .019）。两组≥2级放射性肺炎（2.0% v 2.1%）和肺纤维化（均为1.3%）发生率低且相当，未记录到缺血性心脏事件。其他毒性如食管炎、皮肤硬化、毛细血管扩张、淋巴水肿、肋骨骨折、肩关节功能障碍和臂丛神经损伤均无显著差异。
4. 讨论与结论
该试验证实了16次大分割方案在乳房切除术后需要内乳淋巴结照射的高危乳腺癌患者中，局部区域控制不劣于常规25次分割方案。5年LRR率在N1亚组<1%，N2-3亚组≤4%，总体结果优于历史PMRT基准，可能归因于当代全身治疗和现代放疗技术的广泛采用。既往START A/B、Wang等试验虽证明了大分割的疗效，但均未包含IMNI或使用较旧技术；本试验补充了当代技术下大分割IMNI的高水平证据。尽管历史上有心肺毒性担忧，但当代技术和选择性DIBH使得大分割IMNI安全可行。试验局限包括排除新辅助化疗患者、均接受ALND、DIBH使用比例较低、单中心设计、缺乏N3b/N3c亚组代表、事件率低导致统计功效受限以及随访时间尚不足以评估远期心脏毒性。总之，对于需要PMRT联合IMNI的高风险可手术乳腺癌患者，16次HypoRT在局部控制上与ConvRT等效，急性毒性谱更优，且心肺安全性良好，确立了大分割放疗作为该人群安全有效的治疗选择。
研究结论：对于需要PMRT联合内乳淋巴结照射的高风险、可手术乳腺癌患者，16次大分割放疗方案在局部区域控制方面不劣于常规分割放疗，具有更优的急性毒性谱，并展现出优异的心肺安全性。这些发现确立了大分割放疗作为该患者群体安全有效的治疗选择。
