中国NMPA 2025年批准小分子药物综述：创新数量与机制质量的新里程碑

《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Review of 2025 approved small-molecule drugs by China NMPA: A new milestone

　　

2025年，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）共计批准76款新药上市，其中小分子药物占42项（55%），仍是药物创新的主要驱动力，且较往年显著增加。其中38款小分子药物在中国获得首次全球批准（81%），7款由其他监管机构先批准后再获NMPA批准。该里程碑凸显中国在药物创新数量与质量上的进步。新兴治疗模态及更复杂分子架构，包括氘代、螺环、桥环及大分子实体，已拓展传统小分子药物格局。治疗领域方面，肿瘤药仍占主导，共19项批准；抗感染领域进展显著，含4款流感新药与1款口服抗新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019, COVID-19）药物；代谢心血管、呼吸、抗过敏、骨骼肌肉、胃肠、泌尿及自身免疫疾病亦有新药获批。值得关注者，包括首个PB2抑制剂onradivir、靶向3CL蛋白酶与组织蛋白酶L（Cathepsin L, CTSL）的双靶点抑制剂olgotrelvir，以及孤儿药与优先药物（Priority Medicines, PRIME）等，为未满足医疗需求提供重要方案。通过解析生物机制、靶标相互作用、临床数据与化学合成路线，本综述系统概述这些小分子药物，并为未来药物研发提供策略见解。

研究背景方面，2025年中国NMPA批准创纪录的76款新药，其中化学药47款、生物制品23款、中药6款；化学药中小分子药物42款占主导。既往第一代细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（Cyclin-Dependent Kinase 4/6, CDK4/6）抑制剂存在中性粒细胞减少、腹泻、连续给药及获得性耐药等局限，肿瘤与抗感染等领域仍有未满足需求。为此，研究人员系统综述2025年NMPA批准小分子药物，重点分析治疗分类、靶标相互作用、药理机制、合成路线与临床应用，以揭示中国创新药从数量增长转向新机制与高未满足需求疾病治疗的战略转变。该研究发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》，意义在于为学术与产业界提供可回溯的靶标、临床与合成证据链，支撑后续研发策略。

主要关键技术方法上，研究人员采用分子对接（Glide标准精度与超高精度、共价对接CovDock）预测小分子与激酶/受体结合模式，以ChimeraX生成相互作用图；利用NMPA公开清单判定条件性批准（Conditional approval, Cond）与优先审评（Priority Review, PR）；基于已发表临床研究的无进展生存期（median Progression-Free Survival, mPFS）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）和 hazard ratio（HR）等终点归纳疗效；并通过各药合成路线文献浓缩化学制造逻辑。无独立新样本队列，主要为监管批准数据与文献汇总。

研究结果部分，2. Oncologic drugs中，2.1. CDK drugs显示五款国产CDK4/6或CDK2/4/6抑制剂（bireociclib、fovinaciclib citrate、lerociclib、tibremciclib、culmerciclib）经分子对接均呈I型结合，借铰链区双齿氢键、PHE93的π–π堆积及ASP99/ASP104盐桥锚定；临床中联合fulvestrant较安慰剂延长mPFS（11.07–16.6月 vs 5.49–7.5月），其中bireociclib可单药，fovinaciclib间歇给药且QTc影响小，lerociclib胃肠毒性低，tibremciclib骨髓毒性较低，culmerciclib以CDK2/4/6三抑制克服耐药且中性粒细胞减少率约22.15%。2.1.1至2.1.5分别经合成路线与临床数据说明各药获批时间、剂量、mPFS/ORR及工艺痛点，如tibremciclib高压氢化限制放大。2.2. Deutenzalutamide为氘代雄激素受体（Androgen Receptor, AR）拮抗剂，氘代N-甲基稳定代谢，t_1/2约5.4天，日剂量80 mg，脑暴露约为enzalutamide三分之一，Ⅲ期mPFS 5.55月（HR=0.58）。2.3. Jaktinib dihydrochloride monohydrate抑制JAK1/2/3、ACVR1、TYK2，阻断JAK–STAT，改善骨髓纤维化脾大与贫血。2.4. Luvometinib为MEK1/2变构抑制剂，治LCH与组织细胞瘤，成人8 mg每日ORR超80%，儿科NF1-PN ORR 60.5%。2.5. Famitinib malate抑VEGFR、PDGFR-β、KIT，联合camrelizumab治铂耐药复发转移宫颈癌。

讨论与结论翻译：2025年NMPA批准小分子药物中约83.3%为中国首次全球获批，7款经条件性批准加速可及，8款获优先审评；肿瘤仍领先（23项，覆盖非小细胞肺癌与乳腺癌），抗感染7款（COVID-19一、丙肝二、流感四），代谢4款，罕见病6款。氘代、前药、多靶点与共价机制增加设计多样性。Onradivir为国产首创PB2抑制剂，olgotrelvir为3CL蛋白酶与CTSL双靶点抑制剂。条件性批准借替代终点加速急需药，优先审评奖励显著临床优势。该组合反映中国小分子创新由数量增长迈向新作用机制与高未满足需求疾病治疗的质效跃升。