《Acta Pharmaceutica Sinica B》：LC3-associated phagocytosis: A critical link between cellular clearance and immune homeostasis in disease
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LC3（微管相关蛋白1轻链3，microtubule-associated protein 1 light chain 3）相关吞噬（LC3-associated phagocytosis，LAP）代表一种独特非经典通路，将自噬核心机器与胞外 cargo 的吞
LC3（微管相关蛋白1轻链3，microtubule-associated protein 1 light chain 3）相关吞噬（LC3-associated phagocytosis，LAP）代表一种独特非经典通路，将自噬核心机器与胞外 cargo 的吞噬摄取相汇聚。LAP 的定义性特征是将 LC3 家族蛋白招募并共轭至吞噬体膜，从而促进对病原体、死亡细胞、可溶性配体和蛋白聚集体等多种靶标的识别与溶酶体降解。LAP 受损会削弱吞噬 cargo 清除，导致未消化吞噬 cargo 蓄积、慢性炎症和组织损伤。研究人员在综述中总结调控 LAP 的分子机制，并讨论其在细菌、真菌和寄生虫感染免疫中的作用；重点阐明经典自噬与 LAP 的基本调控差异。此外，研究人员讨论 LAP 在先天免疫、炎症和疾病中的角色，并总结内源性与药理性 LAP 诱导物。通过整合上述知识，研究人员旨在提出以调控 LAP 为手段的相关疾病治疗策略。
研究背景方面，多细胞生物维持稳态依赖对“自身”与“非自身”成分的有效识别与有序清除。凋亡细胞若不能被及时清除，会引发免疫原性细胞死亡相关二次损伤。作为 efferocytosis（胞葬作用）的关键机制，LAP 通过将自噬核心蛋白 LC3 招募至吞噬体膜，精细调节炎症与免疫平衡。当前研究中，经典自噬与 LAP 在结构、功能与机制上的差别虽已被认识，但 LAP 的起始信号、下游免疫塑造机制仍不完整，限制了其在免疫病理中的解释力；同时 LAP 在肿瘤、自身免疫病、神经退行性疾病和感染中的双向作用也需系统梳理。因此，研究人员开展本综述，整合 LAP 分子机制、免疫调节、疾病关联与药理靶向证据，为相关疾病干预提供依据。该论文发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》。
关键技术方法方面，研究人员采用文献综合与机制归纳，整合哺乳动物巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等髓系细胞模型，以及 Caenorhabditis elegans、Drosophila melanogaster、斑马鱼、小鼠疾病模型与人肠道类器官等证据；通过比对经典自噬与 LAP 的 PI(3)KC3（磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基3型）复合体组成、ROS（活性氧）需求、膜结构与 ATG（自噬相关）蛋白使用，归纳 LAP 调控框架；并利用不同病原、凋亡细胞、真菌与肿瘤微环境模型，总结 cargo 类型、受体与诱导信号的关系。
研究结果部分，第一节 Molecular mechanism of LAP 中，研究人员通过比较自噬体双膜与 LAPosome 单膜、ULK1（Unc-51样激酶1）/FIP200（FAK家族相互作用蛋白200 kDa）/ATG13 复合体需求差异，得出 LAP 不依赖经典自噬起始复合体，而依赖 Rubicon（RUN结构域 Beclin1 相互作用及自噬调节蛋白）—VPS34（液泡蛋白分选34）—Beclin1—UVRAG（紫外线抵抗相关基因）复合体生成 PI(3)P（磷脂酰肌醇3-磷酸），再由 RAB5c（Ras相关蛋白5c）、V-ATPase（液泡型 H+-ATP酶）与 ATG16L1 驱动 LC3 脂化与吞噬体成熟的结论。第二节 Regulation of the immune system by LAP 中，研究人员基于不同 cargo 与受体模型，得出 LAP 通过 TLR（Toll样受体）、FcR（Fc受体）、TIM4、Dectin-1 等识别靶标，并经 NOX2（NADPH氧化酶2）来源 ROS 促进吞噬溶酶体融合与炎症抑制。第三节 3.1 The regulatory role of LAP in macrophages 中，研究人员通过肺炎球菌、李斯特菌、曲霉及凋亡细胞模型，得出巨噬细胞 LAP 可增强病原清除并维持免疫耐受，但年龄相关 LAP 下降会削弱防御。第四节 3.2 LAP exerts a regulatory effect on neutrophils 中，研究人员通过 Salmonella 与 Staphylococcus aureus 模型，得出中性粒细胞 LAP 依赖 NADPH 氧化酶将 LC3 招募至病原吞噬体，参与杀菌。第五节 3.3 The regulatory role of LAP in dendritic cells 中，研究人员通过真菌多糖与 Dectin-2 模型，得出树突状细胞 LAP 参与真菌识别、细胞因子释放与黏膜稳态。
第四节 LAP in diseases 中，4.1 Autoimmune diseases 下，研究人员通过 Bacteroides fragilis 外膜囊泡与 MRL/lpr 小鼠等模型，得出 LAP 维持肠道耐受，而 LAP 缺陷使凋亡碎片蓄积并促发 SLE（系统性红斑狼疮）样自身免疫；但 Rubicon 在 SLE 中也可表现 LAP 非依赖致病性，提示靶向策略需重新评估。4.2 Tumors 下，研究人员通过 AML（急性髓系白血病）与肝癌模型，得出 LAP 在白血病微环境中清除凋亡碎片可抑制 STING（干扰素基因刺激因子）信号，而在肿瘤残留模型中通过 PI(3)K（磷脂酰肌醇3-激酶）/AKT 通路产生免疫抑制，故 LAP 具促癌与抗炎双重属性。4.3 Neurodegenerative diseases 下，研究人员通过帕金森病与阿尔茨海默病模型，得出小胶质细胞与星形细胞经 RUBCN 依赖 LAP 降解神经元碎片、β-淀粉样蛋白与 tau 蛋白，功能受损会放大神经炎症。4.4 Cardiovascular and cerebrovascular diseases 下，研究人员通过缺血性脑卒中、蛛网膜下腔出血与心肌 I/R（缺血再灌注）模型，得出 FOXP3（叉头框P3）可启动巨噬细胞 LAP 减轻梗死周炎症，而 Rubicon 上调可抑制经典自噬流并加重心肌损伤。
讨论与结论部分，研究人员指出 LAP 是 efferocytosis、病原清除与免疫稳态的核心非经典 ATG8 共轭通路；其与经典自噬的根本区别在于单膜吞噬体定位、ULK1/FIP200/ATG13 非必需、Rubicon—VPS34—UVRAG 复合体主导、NOX2 来源 ROS 必需以及 PI(3)P 产生于吞噬后。LAP 在感染免疫中多为保护型清除机制，在 SLE 与 IBD（炎症性肠病）中关系免疫耐受，在肿瘤与神经退行性疾病中则具双向作用。结论为：LAP 功能失衡是慢性炎性、自身免疫与退行性疾病的重要驱动因素；内源性诱导物如 phosphatidylserine（磷脂酰丝氨酸）、dermcidin、adiponectin receptor（AdipoR，脂联素受体）以及 berberine、diosgenin 等小分子，可激活 LAP 并具治疗潜力；未来应发展高特异性化学探针，并在疾病背景下区分 LAP 的保护性清除与免疫抑制性极化，以避免盲目增强或抑制该通路。
