## 中文标题 阿尔茨海默病治疗的多靶点策略：超越Aβ单一靶点的范式转变

《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Multiple target strategies in Alzheimer’s disease therapy

　　

## 摘要专业翻译
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的治疗范式在基于抗体的β淀粉样蛋白（Aβ）清除策略面临临床疗效不足与安全性担忧的背景下已开始演变。AD治疗策略正转向针对相互关联病理过程的多靶点方法。中枢淋巴系统（central lymphatic system），包括类淋巴系统（glymphatic system）和脑膜淋巴系统（meningeal lymphatic system），凭借其引流功能已成为清除Aβ/tau的新兴靶点。神经炎症（neuroinflammation）、脂质紊乱（lipid disorders）、脑胰岛素抵抗（brain insulin resistance）、神经干细胞丧失以及肠脑轴（gut–brain axis）构成了额外的治疗靶点。同时调节这些通路为下一代AD治疗提供了途径。研究人员整合多学科证据以支持这一范式转变，并提出了涵盖药理学干预、物理干预（如40 Hz刺激、运动）和外科干预（如深部颈淋巴静脉吻合术）的未来方向。文中还阐述了应用这些策略所面临的挑战，呼吁开展生物标志物引导的患者分层、新的试验设计以及监管指南的制定。

## 论文解读文章

### 多靶点策略：阿尔茨海默病治疗范式转变的整合视角

#### 一、研究背景

阿尔茨海默病是一种多因素神经退行性疾病，涉及多种相互关联的病理过程，而非单一的线性级联反应。以抗Aβ单克隆抗体为代表的单一靶点疗法虽然验证了淀粉样蛋白作为重要治疗靶点的价值，但其临床获益有限、疗效呈疾病阶段依赖性，且存在安全性问题。在Clarity AD试验中，lecanemab使脑Aβ负荷平均降低55.8%，但认知衰退仅减缓27%；TRAILBLAZER-ALZ研究中donanemab的iADRS优势仅为3.20分。更为关键的是，尽管Aβ清除显著，神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）水平仍持续上升，提示Aβ沉积达到阈值后其他神经退行性过程逐渐自主化。此外，全基因组关联研究（GWAS）已鉴定超过90个AD风险位点，其中多数表达于小胶质细胞、外周髓样细胞或血管内皮细胞而非神经元，表明免疫耗竭、类淋巴–淋巴功能不全和脑血管调节紊乱是重要系统性因素。单一靶点抗Aβ治疗还存在淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）和诊断时间窗狭窄等限制。因此，AD治疗需要从单一靶点向多靶点策略转变。

#### 二、主要技术方法

研究人员整合了多学科证据开展这项综述研究，主要包括：多项随机对照试验数据（Clarity AD、TRAILBLAZER-ALZ、ENGAGE）；全基因组关联研究分析；阿尔茨海默病小鼠模型（5xFAD、APP/PS1）实验；单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）和单核转座酶可及性染色质测序（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin sequencing, snATAC-seq）分析人脑海马样本（共355,997个细胞核，来源于青年、健康老年、SuperAgers、临床前AD和AD患者五组队列）；扩散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS）和动态对比增强MRI；以及郑州大学附属医院开展的41例轻中度AD患者接受深部颈淋巴静脉吻合术（dcLVA）后3个月随访的单臂临床队列研究。

#### 三、研究结果

##### 1. 脑废物清除通路：中枢淋巴系统作为多靶点干预靶点

中枢淋巴系统由星形胶质细胞介导的类淋巴通路和硬脑膜内的脑膜淋巴系统组成。脑膜淋巴管表达LYVE-1、PROX1、podoplanin、VEGFR3和CCL21等典型淋巴标志物，将脑脊液来源的液体和溶质引流至深部和浅表颈淋巴结。研究人员发现，衰老使脑膜淋巴管直径减小、覆盖减少、分支减少、通透性增加，基底脑膜收集型淋巴管则出现增生表型，可能是代偿机制。在AD小鼠模型中，40 Hz多感觉刺激（伽马感觉刺激）通过改善星形胶质细胞AQP4极化并扩张脑膜淋巴管增强类淋巴清除和Aβ清除；运动通过抑制星形胶质细胞EAF2/p53/TSP-1通路增加脑膜淋巴管覆盖和直径，但其效应依赖疾病阶段和AQP4完整性。dcLVA手术通过将深部颈淋巴管或淋巴结与邻近静脉吻合以增强脑淋巴引流，2025年报告的41例单臂队列显示术后3个月认知和生物标志物变化，但该研究缺乏假手术对照和随机化；中国国家卫生健康委员会已于2025年7月发布通知禁止该手术的临床应用，其疗效与机制仍需大规模、双盲、随机、假手术对照试验验证。

##### 2. 脂质紊乱作为治疗靶点

APOE ε4是散发性AD最强的遗传风险因子，其编码的载脂蛋白E在脑内胆固醇转运和氧化脂质清除中功能减弱，导致神经元和小胶质细胞脂滴积累及胆固醇代谢废物清除障碍。胆固醇紊乱通过增强β-和γ-分泌酶活性促进Aβ产生，并促进tau磷酸化和聚集。靶向策略包括调节脂滴动态（如增强脂噬和脂肪分解）、调控胆固醇氧化（CYP46A1和CYP27A1通路）、抑制脂肪酸延伸和去饱和（SCD1、ELOVL6）以及对抗脂质过氧化和铁死亡。

##### 3. 神经炎症作为治疗靶点

遗传学证据证实TREM2、CR1、BIN1、CD33、HLA-DRB1、MS4A4A/MS4A6A、PLCG2等免疫相关基因是AD风险因子。小胶质细胞经mTOR–HIF1α通路转向糖酵解代谢，激活NLRP3炎症小体释放IL-1β；疾病相关小胶质细胞（DAM）表型依赖TREM2信号。星形胶质细胞活化后释放GFAP、vimentin等蛋白并失去谷氨酸摄取和AQP4介导的类淋巴支持功能。外周CD8+和CD4+ T细胞克隆扩增及脑内浸润加剧炎症。目前尚无全球获批的AD抗神经炎症药物，GV-971在中国获批用于调节肠脑轴信号；DNL788（RIPK1抑制剂）和AL002（TREM2激动剂抗体）处于III期试验阶段，治疗策略已从广谱免疫抑制转向功能性小胶质细胞重编程。

##### 4. 神经干细胞作为靶点

认知弹性的研究显示，约三分之一老年人尽管存在AD病理负荷仍保持认知功能。研究人员通过snRNA-seq和snATAC-seq在五组队列的海马样本中鉴定出高表达GFAP、VIM、SOX2和NES干细胞标志物的神经干细胞（NSC）簇，RNA速度分析揭示了星形胶质细胞样祖细胞→NSC→神经母细胞→未成熟颗粒神经元→成熟颗粒神经元的完整发育轨迹。NSC丰度和染色质可及性在临床前AD中即显著降低，而SuperAgers保留NSC特征。laromestrocel（异基因骨髓间充质干细胞疗法）在IIa期随机双盲试验中使全脑萎缩减少48.4%，左海马体积损失减少61.9%，且零ARIA事件。

##### 5. 脑胰岛素抵抗作为治疗靶点

脑胰岛素抵抗（BIR）影响约90%的AD患者，独立于外周胰岛素抵抗，通过减弱胰岛素受体激活和PI3K–Akt–mTOR通路信号，使GSK3β过度活化导致tau过度磷酸化，同时减少胰岛素降解酶（IDE）介导的Aβ清除。鼻内胰岛素在II期试验中改善MCI和早期AD患者记忆和脑葡萄糖代谢，但12个月临床试验结果不一致；GLP-1受体激动剂liraglutide的II期ELAD试验未显著改善主要终点脑葡萄糖代谢，semaglutide的III期试验未显示减缓早期AD疾病进展的作用。

##### 6. 肠道菌群作为靶点

肠道菌群通过迷走神经和微生物代谢物与脑进行双向通讯。研究报道Parabacteroides goldsteinii及其代谢产物中链脂肪酸（3-HOA、癸酸、十二烷酸）通过激活G蛋白偶联受体84（GPR84）通路抑制迷走神经传入活性，介导衰老相关记忆衰退。色氨酸衍生物吲哚乳酸（ILA）可通过芳烃受体（AhR）通路抑制小胶质细胞激活、减少Aβ沉积。粪菌移植和迷走神经刺激是潜在干预策略。

##### 7. 整合多靶点策略与生物标志物

多靶点策略应以阶段特异性和靶点特异性为导向：临床前或MCI阶段优先改善淋巴清除和控制神经炎症，中重度阶段重视神经保护和代谢支持。ALZ-801（tramiprosate前药）在III期试验中显示对APOE ε4携带者具有可重复的生物标志物支持性疗效。血浆p-tau217对脑tau病理具有高度特异性，脑脊液可溶性TREM2（sTREM2）与淀粉样蛋白阳性个体记忆衰退减缓相关。未来试验需采用生物标志物引导的自适应入组、主动对照组（如lecanemab单药）和多域结局指标（如ADCOMS、数字表型）。监管层面需建立针对“复杂干预试验”的专门指南，发展真实世界证据框架，并建设整合淋巴影像套件的多靶点AD卓越中心。

#### 四、讨论与结论

研究人员指出，Aβ单一靶点治疗的时代已接近尾声。AD涉及脑废物清除障碍、神经炎症、代谢功能紊乱、脑胰岛素抵抗、神经干细胞减少和肠道菌群失调等多种相互作用的病理过程。中枢淋巴系统是这一病理网络中的重要组成部分，改善清除通路的dcLVA手术或物理疗法可能与其他病理过程干预形成互补，但其治疗作用需临床验证。当前dcLVA的临床观察是初步且有前景的证据，支持开展充分把握度、大规模、双盲、随机、假手术对照的试验并设置足够随访期。dcLVA目前尚不是AD的标准临床治疗，其安全性和有效性需随机对照试验研究确认。多靶点策略的成功将取决于将这一综合生物学理解转化为创新性临床试验设计和协作性监管科学，最终为改变AD病程的干预措施确证疗效与机制。