《International Journal of Cardiology Congenital Heart Disease》：Beyond the Liver: Fontan-Associated Liver Disease Score as a Predictor of Adverse Cardiac Events and All-Cause Mortality
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背景 对Fontan循环青少年和成人，包括肝脏影像学和实验室检查在内的Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease, FALD）常规监测是标准诊疗。然而，这些发现预测不良结局的预后价值仍不确定。方法 研究人员回顾性审查了
背景 对Fontan循环青少年和成人，包括肝脏影像学和实验室检查在内的Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease, FALD）常规监测是标准诊疗。然而，这些发现预测不良结局的预后价值仍不确定。方法 研究人员回顾性审查了2010年至2023年间接受肝脏影像学检查的368例Fontan循环患者，并将其记录与州死亡证明链接。研究人员基于临床实践中获得的影像学和实验室检查结果开发了FALD严重程度评分。评估FALD严重程度评分（分为轻度、中度或重度）与移植或全因死亡（all-cause mortality）结局之间的关联。结果 初次肝脏影像学检查时的中位年龄为20.6岁；54.6%为男性，54.1%为体循环左心室（systemic left ventricle），17.1%为异位症（heterotaxy）。FALD分类为重度35.6%、中度43.8%、轻度20.6%。移植和全因死亡率随FALD评分增加而升高：轻度（移植1.3%，死亡2.6%）、中度（6.8%，9.9%）和重度（16.8%，20.6%；两种结局p < 0.001）。重度FALD患者中78.6%存在实验室检查异常，且与不良结局独立相关。轻度、中度和重度FALD患者的10年总生存率分别为96.5%、87.5%和66.2%，相应的无移植生存（transplant-free survival）率分别为93.9%、78.8%和52.9%。结论 由常规临床影像学和实验室结果得出的FALD严重程度评分能有效对Fontan患者进行无移植生存和全因死亡的风险分层，并提供临床可及且实用的框架，以指导管理并提示及时转诊接受高级治疗（advanced therapies）。
研究背景与问题：Fontan手术改善了单心室（single ventricle, SV）心脏缺陷儿童的生存，但非搏动性被动肺血流和高中心静脉压可导致肝充血、肝灌注减少及相关多器官并发症。成人Fontan循环（一种单心室姑息术后以被动肺血流为特征的循环）衰竭常见，伴高发病率和高死亡率，常需移植。Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease, FALD）以初期肝充血触发多因素反应，最终导致时间依赖性进展性肝纤维化，在成人Fontan幸存者中普遍存在。标准诊疗建议从青春期开始常规监测肝脏并发症，因FALD可进展为肝硬化或门静脉高压样并发症，部分需心肝联合移植；肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）也有报道，但其与肝纤维化严重程度关联不确定。尽管推荐终身监测，这些检查的预后价值尚未明确。肝脏实验室异常常见，但单独长期预后价值不一致。临床显著门静脉高压影响Fontan术后晚期结局，也可能影响移植后结局；VAST（静脉曲张、腹水、脾大、血小板减少，Varices, Ascites, Splenomegaly, Thrombocytopenia）评分≥2与死亡率增加相关。既有研究关注评估肝纤维化和肝硬化的评分系统，尤其HCC风险或需肝移植者；常规FALD筛查异常也可能识别与循环失代偿相关的生理变化。VAST评分可识别高危Fontan队列；研究人员希望用常规临床FALD监测中的实验室和影像学检查进一步对非肝脏结局（心脏移植或死亡）进行风险分层，并开发临床可及的FALD风险评分。
研究开展与结论意义：这是一项回顾性队列研究，获机构审查委员会批准。研究人员从两个三级转诊医疗系统（一个成人、一个儿科）识别696例Fontan患者，最终368例有肝脏影像者纳入分析，并链接州死亡证明，主要结局为心脏移植和全因死亡（分别及复合）。研究人员基于常规临床影像和实验室结果构建FALD严重程度评分，分为轻、中、重，评估其与移植或全因死亡关联。结果显示评分越高，移植和死亡越高；重度FALD的10年总生存为66.2%、无移植生存为52.9%，轻中度较好；该评分可有效风险分层。其意义在于提供临床可及、实用的框架，指导管理并提示及时转诊高级治疗。
关键技术方法：回顾性队列研究；从两个三级转诊医疗系统（一个成人、一个儿科）识别696例Fontan患者；纳入2010年1月1日至2023年12月31日有医疗接触、Fontan姑息术后至少1年且接受肝脏影像学的368例；链接州死亡证明，生命状态截至2023年12月31日。以首次肝脏影像为基线，收集1年内资料；影像包括腹部超声、腹部CT（计算机断层扫描，computed tomography）和肝脏MRI（磁共振成像，magnetic resonance imaging）；实验室按机构参考范围，ALT（丙氨酸氨基转移酶，alanine aminotransferase）用性别特异阈值，INR（国际标准化比值，International Normalized Ratio）因华法林使用排除，AFP（甲胎蛋白，alpha-fetoprotein）排除主分析；FALD评分0-6分：异常肝形态1分、实验室异常2分、影像VAS（静脉曲张、腹水或脾大，varices, ascites, or splenomegaly）3分；轻0-1、中2-3、重≥4；采用Kaplan-Meier和log-rank检验。
研究结果：
总生存与无事件生存（Overall and Event-free survival）：以首次有肝脏影像的门诊接触为时间零点，Kaplan-Meier分析显示重度FALD总生存和无移植生存均显著差于中度或轻度（p < 0.001）；仅超声组同样。5年和10年总生存：重度79.9%和66.2%，中度93.8%和87.5%；无移植生存：重度68.5%和52.9%，中度90.3%和78.8%；轻度各时间点≥93%。结论为FALD评分分类与结局相关。
肝脏实验室异常（Hepatic laboratory abnormalities）：双变量分析显示低白蛋白血症、高胆红素血症、ALT升高、血小板减少及≥2项实验室异常与不良结局相关；≥2项异常者33.3%发生复合结局，1项为13.9%，正常为4.2%（p < 0.001）；死亡或移植者仅6.2%实验室正常；21.4%重度FALD无实验室异常；孤立GGT（γ-谷氨酰转移酶，gamma-glutamyl transferase）升高与不良结局无显著关联（p=0.2）。
肝脏影像学模态与异常（Liver Imaging Modalities and Abnormalities）：在301例基线1年内有异常肝形态或VAS者中，超声55.1%、CT 16.9%、MRI 48.2%，19.9%多模态；报告正常影像组67例中76.1%仅超声；重度FALD更常用CT（22.1%）或MRI（48.9%），轻中度更多仅超声（50.0% vs 49.7% vs 32.1%）。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）：HCC罕见（n=12），不同FALD类别无显著差异；5例HCC在报告正常肝脏影像者中；所有HCC患者AFP正常；3例HCC死亡，占全部死亡6.7%；4例AFP升高者研究期间无HCC。
无VAS的正常影像组（Normal imaging group without VAS）：正常影像组5例（7.5%）发生不良事件；22.4%有≥2项异常肝脏实验室结果，44.8%有1项；正常影像且不良结局者5例（100.0%）有肝脏实验室异常。
纳入与排除组比较（无影像）（Comparison of Included and Excluded Groups (No imaging)）：无肝脏影像者更常为西班牙裔、更年轻、较少有Fontan衰竭证据、较少发生不良结局（西班牙裔15.9% vs 8.7%，p<0.01；中位年龄6.8 vs 20.6岁，p<0.001；无Fontan衰竭46.3% vs 22.6%，p<0.001；移植0.3% vs 9.2%，死亡4.0% vs 12.2%，复合4.3% vs 18.2%，均p<0.001）。
讨论总结：FALD评分在VAS评分基础上增加两个可操作组：正常实验室检查的低危组（无论影像学结果）可安全继续当前监测；有实验室异常但无门脉高压特征的中危组可能需更密切监测或额外评估。重度FALD（VAS且评分≥4）中五分之一死亡、16.8%移植；中度风险居中但显著差于轻度。超声仅组关联仍存在，提示常规监测数据可风险分层。HCC在所有FALD组包括正常影像组发生，强调无论FALD评分、影像和临床状态均需持续HCC筛查。正常影像组仍有不良事件，且76.1%仅超声、近四分之一有≥2项异常实验室值；提示单纯超声敏感性有限，正常超声但实验室异常或腹水/脾大者可能受益于MRI/CT进一步评估；但无实验室异常者额外影像价值未知。局限包括回顾性设计、轻度组结局少、队列异质、影像模态敏感性不同、分类仅适用于接受常规FALD监测的青少年和成人而不适用于年幼儿童；未来可分析序贯影像和实验室。研究结论翻译：基于常规临床Fontan监测数据、利用肝脏影像学和标准实验室结果得出的FALD评分，可对Fontan患者的非肝脏不良结局进行风险分层，识别可能受益于更密切随访、额外诊断检查或高级治疗转诊的患者。基于临床可用检测结果的FALD评分提供了实用框架，使临床医生能够整合肝脏影像学和实验室结果，以改善风险分层并指导临床实践中Fontan患者的监测策略。
